Capitol: B2: 1-butanol

B2 1-Butanol

Johnson Space Center Toxicology Group

admise

Filiala Operațiuni biomedicale și cercetare

Administratia Natională a Aeronauticii si Spatiului

PROPRIETATI FIZICE SI CHIMICE

1-Butanolul este un lichid incolor, inflamabil, volatil, cu un miros dulce până la rânce detectabil la un prag de aproximativ 0,8 ppm (2,5 mg/m 3) (Amoore și Hautala, 1983). Anchetatorii ruși au raportat un prag de miros de 1,2 mg/m 3 (Baikov și Khachaturyan, 1973).

Alcool 1-butilic, n-butanol, alcool butilic

Limita inferioară de exploziv (aer):

Solubilitate în apă aproximativ 7%, miscibilă cu solvenți organici

1 ppm = 3,08 mg/m 3

1 mg/m 3 = 0,325 ppm

APARIȚIE ȘI UTILIZARE

1-butanolul este utilizat în produse cosmetice, aromatizante, lichide de frână, degresanți, repelenți și ca solvent pentru multe procese; este utilizat ca extractant în fabricarea de antibiotice, hormoni, hamei, uleiuri vegetale și vitamine (OMS, 1987; Lington și Bevan, 1994). Acest alcool apare în mod natural ca produs al fermentării carbohidraților; prin urmare, este prezent în băuturile alcoolice, fructele, brânzeturile și o varietate de alte alimente (Brandt, 1987). S-a raportat că aerul din casele mobile conține 1-butanol în probe la o frecvență de aproximativ 50% și la concentrații de până la 0,08 mg/m 3 (Connor și colab., 1985). 1-Butanol a fost găsit în aproximativ o treime din eșantioanele de aer provenite din zborurile recente ale navetei spațiale la concentrații cuprinse între 0,01 și 1 mg/m3 (James și colab., 1994). Sursa primară a acestui compus pentru atmosferele navelor spațiale este degazarea din hardware-ul de zbor; cu toate acestea, o contribuție mică (aproximativ 1 mg/zi per om) ar putea proveni din metabolismul uman.

TOXICOKINETICA ȘI METABOLISMUL

Absorbţie

1-Butanolul este ușor absorbit prin piele, tractul respirator și tractul gastro-intestinal (OMS, 1987; DiVincenzo și Hamilton, 1979; Rumyantsev și colab., 1975). Ästrand și colab. (1976) au descoperit că 12 subiecți umani au absorbit vaporii de alcool cu ​​o eficiență de 37-48% atunci când au fost inhalați fie la 100, fie la 200 ppm, cu sau fără exerciții. După o expunere de 30 de minute la 100 sau 200 ppm, concentrațiile sanguine arteriale au fost de numai 0,3 și 0,5 mg/kg (3 și respectiv 5 mg/dL). Aceste concentrații s-au dublat după 30 de minute de expunere suplimentară a subiecților care se exercită la o intensitate de 50 de wați (exercițiu fizic ușor). Concentrațiile venoase concomitente de 1-butanol au fost aproximativ jumătate din cele raportate în sângele arterial. La câinii expuși timp de 6 ore la 50 ppm, absorbția de către sistemul respirator a fost în medie de 55% cu 1-butanol la 22 ppm găsit în mod constant în respirația expirată (DiVincenzo și Hamilton, 1979). Este demn de remarcat faptul că în niciun experiment nu s-a putut detecta 1-butanol în sângele oamenilor sau câinilor după expuneri la 50 ppm. La șobolanii expuși la 500 sau 2000 ppm timp de 6 ore, concentrațiile serice de 1-buta-

Nici nu au fost nedetectabili sau 0,09 mM (70 mg/dL), respectiv (Aarstad și colab., 1985).

Distribuție

Conform unui rezumat, toți butanolii studiați, inclusiv 1-butanolul, au fost distribuiți în mod liber în corp în funcție de conținutul de apă al țesutului (Bechtel și Cornish, 1975). În mai multe modele animale, 1-butanolul este îndepărtat rapid din sânge și distribuit în compartimentele de țesuturi. După administrarea orală la șobolani de 1-butanol la 2 g/kg, concentrațiile sanguine au atins 19 mg% în 15 minute, au atins un nivel maxim de 51 mg% după 2 ore și au scăzut la 18 mg% după 4 ore (Gaillard și Derache, 1965). La șobolanii cărora li s-au administrat doze orale la 0,5 g/kg, concentrația plasmatică maximă de 240 ppm (19 mg/dL) a fost atinsă în 45 până la 50 de minute, iar butanolul nu a fost detectat după 2 până la 3 ore (limita de detecție nu este specificată) (Bechtel și Cornish, 1975). Acești investigatori au raportat că n-butilaldehida a fost găsită în ser ca metabolit. La fel, șobolanii masculi cărora li s-au administrat 0,45 g/kg au prezentat o concentrație plasmatică maximă de 70 ug/ml (7 mg/dl) după 1 oră și concentrații nedetectabile după 4 ore (DiVincenzo și Hamilton, 1979). Concentrația de sânge la iepuri a fost de aproximativ 1,1 mg/ml (110 mg/dL) la 1 oră după administrarea orală de butanol la 2 ml/kg (1,6 g/kg), dar a scăzut la 0,3 mg/ml (30 mg/dL) La 7 ore după administrare (Saito, 1975).

Eliminare

1-butanolul este eliminat din organism printr-o varietate de etape și căi metabolice la animale. Șobolanii dozați oral cu 0,45 g/kg de n- [1-14 C] butanol au excretat 83% din doză sub formă de 14 CO2 în aerul expirat, 4% în urină și Page 56 Share Cite

șoarecii cărora li s-a administrat o doză nespecificată de n- [14 C] -butanol, 21% din etichetă a rămas după 24 ore și 5% după 3 zile, indicând acumularea izotopului (Rumyantsev și colab., 1975).

Metabolism

Deoarece enzimele implicate în metabolismul 1-butanolului sunt similare cu cele implicate în metabolismul etanolului, se poate aștepta în mod rezonabil că cinetica oxidărilor este similară calitativ. De fapt, ficatul izolat de șobolan perfuzat a arătat că ambii alcooli sunt oxidați în conformitate cu cinetica de ordinul zero peste o anumită concentrație și ac-

conform cineticii de prim ordin sub această concentrație (Auty și Branch, 1976). Concentrația butanolului în perfuzat pentru tranziția de la zero la cinetica de ordinul întâi a fost de aproximativ 0,8 mM (6 mg/dL). Într-un experiment pentru a evalua capacitatea diferiților butanoli inhalați de a induce citocromul P-450 în rinichi, plămâni și ficatul șobolanilor expuși la 1-butanol la 500 ppm (6 h/zi timp de 5 zile) sau 2000 ppm (6 ore)/d, 3 d), singura creștere semnificativă statistic după expunere a fost în ficat după expunerile de 2000 ppm (Aarstad și colab., 1985). Rumyantsev și colab. (1975) au raportat o îndepărtare bifazică a n- [14 C] butanolului din ficat și rinichi de șobolani cărora li s-a administrat o doză orală de concentrație nespecificată; cu toate acestea, datele specifice și timpul de înjumătățire nu au fost furnizate în lucrare.

REZUMATUL TOXICITĂȚII

Expuneri acute și pe termen scurt

Efectele pe termen scurt ale expunerii aeriene la 1-butanol includ iritarea suprafețelor mucoasei, depresia SNC și, în cele din urmă, moartea dacă sunt implicate concentrații extrem de mari. Administrarea de doze unice pe alte căi decât inhalarea a dus la hepatotoxicitate la rozătoare.

Iritarea

S-au raportat date privind proprietățile iritante ale 1-butanolului asupra lucrătorilor industriali, subiecților testați la om și rozătoare. Datele nu creează o impresie consecventă a pragurilor de iritație nici la om, nici la rozătoare.

Rezultatele scurte teste de inhalare umană și experiența industrială dau rezultate contradictorii la pragul de iritație. Nelson și colab. (1943) au raportat că expunerea de 3 până la 5 minute a 10 subiecți testați a dus la iritații ușoare ale nasului și gâtului la majoritatea subiecților testați expuși la 25 ppm și iritații oculare la majoritatea subiecților expuși la 50 ppm, ceea ce a fost considerat o concentrare „inacceptabilă”. Subiecții testați au indicat că ar fi necesară o concentrație sub 25 ppm

Au fost publicate mai multe studii privind iritarea senzorială la rozătoare. Kane și colab. (1980) au raportat că RD50 (concentrația care dă o depresie de 50% în rata de respirație) la șoareci a fost de 4800 ppm. De Ceaurriz și colab. (1981) au găsit un RD50 de 1270 ppm la șoareci și au sugerat că 127 ppm (10% din RD50) ar fi o concentrație incomodă, dar tolerabilă. Kristiansen și colab. (1988) au estimat un răspuns prag (RD0) de 233 ppm și un RD50 de 12.000 ppm la șoareci. Korsak și colab. (1993) au raportat un RD50 de 3000 ppm la șoareci. Aceste date nu sunt deosebit de utile în sugerarea unui prag de iritație la om.

Efectele SNC

Efectele narcotice au fost demonstrate la animale cărora li s-au administrat doze mari de lichid sau expuneri la concentrații mari la vapori de alcool. Munch (1972) a raportat că ND50 (doza care provoacă stupoare sau pierderea mișcării voluntare la jumătate din animale) pentru o singură doză orală la iepuri a fost de 11

mmol/kg (0,8 g/kg). După 12 ore de expunere la vapori la 22 mg/L, 6 din 10 șoareci au fost anesteziați; o expunere de 23 ore la 27 mg/L anesteziată 9 din 10 șoareci (McOmie și Anderson, 1949). Rumyantsev și colab. (1979) au raportat, fără a da timpi de expunere, că 50% și 100% de șoareci au fost anesteziați când au fost expuși la 15,1 mg/L și, respectiv, 15,3 mg/L. Într-un studiu privind hipotermia indusă de alcool și scăderea performanței Rotorod la șoareci cărora li s-a administrat o singură doză orală, nu s-au observat efecte atunci când concentrațiile sanguine au fost la sau sub 16 mg/dL. Această concentrație a fost atinsă fie la 10 minute după o doză de 0,5 g/kg, fie la 40 de minute după administrarea unei doze de 1,0 g/kg (Maickel și Nash, 1985). Hipotermia a fost un punct final mai sensibil, dar nu a fost considerat un efect advers. O ID50 (concentrație medie aeriană asociată cu o scădere cu 50% a imobilității în testul de înot cu disperare comportamentală) de 620 ppm a fost găsită pentru șoareci expuși timp de 4 ore (De Ceaurriz și colab., 1983). Implicațiile acestui rezultat în ceea ce privește efectele adverse care ar putea apărea la om nu sunt clare.

Adaptarea luminii

Există unele dovezi că 1-butanolul ar putea afecta capacitatea ochiului de a se adapta la modificările intensității luminii. Baikov și Khachaturyan (1973) au descoperit că trei subiecți testați expuși timp de 5 minute la 1,2 mg/m 3 au încetinit ratele de adaptare la întuneric comparativ cu ratele de adaptare pre-expunere. Nu a fost observată o rată mai lentă în timpul expunerilor la 0,9 mg/m 3. În mod similar, trei subiecți au prezentat un timp de reacție mai lent la creșteri ușoare după expuneri la 0,7 mg/m 3, dar nu după expuneri la 0,5 mg/m 3. În cel mai bun caz, constatările pot fi considerate preliminare doar din cauza incompletitudinii raportului și a numărului mic de subiecți testați.

Hepatotoxicitate

S-au raportat leziuni ale ficatului la șoarecii expuși la doze apropiate de LD50. Decesele întârziate la șoareci cărora li s-a administrat o injecție intraperitoneală (ip) de 1-butanol (sau alți butanoli) au fost atribuite dezvoltării leziunilor hepatice (Maickel și McFadden, 1979).

Letalitate

Moartea a fost cauzată la animalele experimentale prin utilizarea unei varietăți de căi pentru administrarea 1-butanolului. Moartea a fost indusă la 4 din 10 șoareci expuși la vapori de 1-butanol timp de 23 de ore la o concentrație de 27 mg/L (McOmie și Anderson, 1949). LD50 (observare 7-d) la șoareci cărora li s-a administrat o injecție ip a fost de 0,25 g/kg (Maickel și McFadden, 1979). S-a raportat că LD50 oral la șobolan (observare 14-d) a fost de 4,4 g/kg (Smyth și colab., 1951). S-a raportat că LD50 la șobolanii masculi este de 2,7 g/kg greutate corporală (Rumyantsev și colab., 1979). La iepuri, doza orală unică care dă un LD50 a fost raportată la 47 mmol/kg (3,5 g/kg) sau 3 mL/kg (2,4 g/kg) (Munch, 1972; Maickel și McFadden, 1979). La câini, concentrația sanguină asociată cu stopul cardiac a fost de 84 mg/dL (MacGregor și colab., 1964).

Expuneri subcronice și cronice

Datele privind efectele pe termen lung ale 1-butanolului sunt disponibile din studiile de inhalare-expunere la animale, studii de expunere orală la animale și studii epidemiologice ale lucrătorilor expuși.

Expuneri prin inhalare

Studiile pe termen lung de expunere la inhalare-1-butanol au fost de calitate mixtă și au fost adesea raportate într-un format incomplet. Efectele adverse pretinse ca urmare a expunerii prin inhalare la 1-butanol sunt răspândite în astfel de studii. Aceste rapoarte sunt în contrast cu un studiu subcronic de expunere orală efectuat de laboratoarele de cercetare toxicologică la sfârșitul anilor 1980, în care nu au fost găsite efecte adverse, altele decât ataxia, la șobolani (TRL, 1986). Deoarece efectele raportate în studiile de inhalare sunt atât de diverse și problema principală este mai degrabă calitatea fiecărui studiu decât constatările, studiile vor fi discutate individual.

Într-un studiu timpuriu realizat de Smyth și Smyth (1928), s-a raportat că 28 până la 64 de expuneri la cobai la 1-butanol la 100 ppm (4 ore/zi pentru 6-7 zile/zi) au cauzat anemie, limfocitopenie, hemoragie, și degenerescență hepatică și renală. Deși materialul de testat a fost odată distilat, nu

raportul purității sau al metodelor analitice utilizate a fost dat pentru a determina expunerile exacte. Descoperirile s-au bazat pe grupuri de trei animale expuse; cu toate acestea, constatările au fost izbitoare având în vedere rezultatele negative ale altor solvenți, cum ar fi acetat de etil (200 ppm) și etanol (3000 ppm). Autorii concluzionează că alcoolul butilic trebuie utilizat cu precauție și numai în cantități mici în lacuri. Experiența industrială și alte teste la rozătoare sugerează că aceste rezultate timpurii nu sunt reprezentative pentru potențialul de toxicitate al 1-butanolului.

În literatura rusă au fost raportate mai multe studii de inhalare continuă. Organizația Mondială a Sănătății (OMS, 1987) a raportat că Baikov și Khachaturyan (1973) au studiat șobolanii expuși pentru 92 de zile la 0,03 ppm sau 7,1 ppm pentru o varietate de efecte. Conform rezumatului OMS, nu s-au produs efecte la concentrația scăzută; cu toate acestea, la o concentrație ridicată, a existat o scădere a ARN și ADN din sânge, o creștere a luminescenței leucocitelor și modificări ale activității mai multor enzime. De fapt, studiul Baikov și Khachaturyan (1973) citat în raportul OMS este un studiu de inhalare umană pe termen scurt care implică 18 subiecți expuși la concentrații de 0,5 până la 1,2 mg/m 3 (vezi secțiunea expuneri acute).

La șoareci expuși continuu la vapori de 1-butanol la 0,8, 6,6 și 40 mg/m 3 timp de 30 de zile, Kolesnikov (1975) a raportat o toleranță crescută la efectele narcotice ale unei doze unice orale de 1-butanol (detalii nefiind date) . În plus, timpul de somn hexenal a fost aproximativ înjumătățit în cele două grupuri cu cea mai mare expunere. Rezistența la acidul eritrocitar la șobolani, având concentrații de expunere identice cu șoarecii, a fost diferită de martorii din grupul cu expunere medie, dar descrierea rezultatelor pentru alte grupuri a indicat că nu a existat un răspuns la doză pentru acest punct final. Acest scurt raport nu are suficiente detalii pentru a fi util. De exemplu, nu există o descriere a purității compusului, a metodelor analitice (cu excepția faptului că se spune că a fost utilizat un GC), a metodelor statistice, a dinamicii camerei sau a tabelării rezultatelor.

Într-o altă investigație rusă, care pare a fi studiul general din care a fost extras raportul lui Kolesnikov (1975), șobolanii și șoarecii au fost expuși continuu la 0,8, 6,6 și 40 mg/m 3 timp de 120 de zile (Rumyantsev și colab., 1976 ). S-au raportat modificări neconcordante și posibil tranzitorii la ambele specii atunci când au fost evaluate prin „metoda motor-defensivă”. Grupurile cu expunere medie și ridicată (și posibil cel mai mic grup de expunere) au avut scăderi semnificative ale consumului de oxigen (magnitudinea nu este dată) după 120 de zile, iar colinele din sânge-

activitatea terasei s-a schimbat (nu s-a dat semnificația statistică), dar a revenit ulterior la nivelurile de control din grupul cu expunere ridicată. S-au observat modificări tranzitorii ale alaninei aminotransferazei (SGPT) și ale numărului de reticulocite. Modificări histopatologice au fost observate la șobolani și au inclus perturbarea circulației sângelui, atelectazie și emfizem pulmonar. Modificările au fost cele mai mari pentru grupurile cu expunere medie și înaltă, dar unele modificări au fost observate în grupul cu expunere mai mică. Având în vedere rezultatele altor anchetatori (de exemplu, Baikov și Khachaturyan, 1973), acești autori au concluzionat că s-au observat efecte negative la 6,6 mg/m 3, dar că efectele la 1 și 0,8 mg/m 3 nu au fost adverse. Din păcate, acestui studiu îi lipsesc detaliile cu privire la materialul de testat, metodele analitice, dinamica camerei, metodele statistice și tabelarea rezultatelor. Aceste rezultate nu sunt în concordanță cu lipsa efectelor pulmonare și hematologice raportate de Sterner și colab. (1949) la muncitori expuși la 100 până la 200 ppm timp de până la 10 ani.

Expuneri orale

Deși studiile de inhalare continuă raportate de ruși nu sunt direct comparabile cu studiul de gavaj oral de 13 w, există contraste izbitoare în detaliile raportate și efectele adverse constatate. Studiul oral a implicat 92-93 zile de administrare zilnică de 1-butanol la 0, 30, 125 sau 500 mg/kg la șobolani masculi și femele (30 pe sex per grup). Singurul efect neechivoc indus de alcool a fost ataxia și hipoactivitatea în grupul cu cea mai mare expunere în ultimele 6 w de administrare (TRL, 1986). Nu au fost observate efecte legate de tratament la șobolanii cărora li s-au administrat 30 sau 125 mg/kg/zi. La sacrificiul intermediar de 6 w, o scădere semnificativă statistic a Page 63 Share Cite

Studii epidemiologice la muncitori

Toate studiile epidemiologice ale lucrătorilor au cel puțin 25 de ani și, în general, nu au rigoarea constatată în studii mai recente. Un studiu realizat pe șase plante care a implicat câteva sute de lucrători în care expunerile la 1-butanol au variat de la 5 la 115 ppm au arătat că efectele adverse primare au fost inflamația ochilor dacă expunerile au fost peste 50 ppm și efecte sistemice (cefalee și vertij) dacă concentrațiile au fost peste 100 ppm (Tabershaw și colab., 1944). Nu a fost evident că acești investigatori au căutat alte efecte adverse, cum ar fi leziuni pulmonare sau hepatice. Sterner și colab. (1949) nu au raportat nicio dovadă a leziunii pulmonare și niciun efect hematologic la lucrătorii expuși la 100 până la 200 ppm timp de până la 10 ani. Muncitorii expuși la 200 ppm au dezvoltat ocazional neclaritatea vederii, lacrimarea și fotofobia, care au devenit mai severe spre sfârșitul săptămânii de lucru. Examenul oftalmic a evidențiat edem corneean ușor până la moderat, cu injecție și ușor

edem al conjunctivei. Spre deosebire de aceste constatări, Velazquez și colab. (1969) au raportat că 9 din 11 lucrători expuși pentru o perioadă nedezvăluită (probabil ani) la aproximativ 80 ppm au prezentat deficiențe audiologice. Deși deficiența audiologică a fost punctul central al raportului, examinările clinice ale lucrătorilor au arătat o boală mult mai profundă, inclusiv anemie, disfuncție hepatică, simptome neurologice și bronșită (a se vedea tabelul pentru detalii). Având în vedere lipsa de detalii cu privire la monitorizarea expunerii și a lucrătorilor bolnavi neobișnuit în acest din urmă studiu, se va acorda mai multă importanță rezultatelor Sterner și colab. (1949).

Genotoxicitate

Toate testele de toxicitate genetică efectuate pe 1-butanol au fost negative. În testul Ames cu Salmonella typhimurium, 1-butanolul nu a fost mutagen cu sau fără activare metabolică microzomală (McCann și colab., 1975). 1-Butanol nu a putut induce o creștere semnificativă a schimburilor de cromatide surori în celulele ovariene de hamster chinez după 7 zile de tratament (Obe și Ristow, 1977). Un exces de micronuclei într-o linie de celule pulmonare de hamster chinezesc (V79) nu a fost indus de expunerea la 1-butanol (Lasne și colab., 1984).

Toxicitate reproductiva

Nu s-au găsit rapoarte care să indice toxicitatea asupra funcției de reproducere ca punct final. Cu toate acestea, într-un studiu conceput pentru a evalua efectele asupra reproducerii, Nelson și colab. (1989a) au expus șobolani masculi la 1-butanol la 3000 sau 6000 ppm 7 h/zi timp de 6 w și nu au raportat efecte adverse asupra capacității de împerechere a șobolanilor.

Toxicitate pentru dezvoltare

Potențialul de toxicitate asupra dezvoltării a fost evaluat prin expunerea la inhalare a șobolanilor. Doar câteva efecte minore comportamentale sau neurochimice au fost raportate la descendenții șobolanilor femele expuși la 3000 sau 6000 ppm (7 h/zi) pe tot parcursul gestației sau la descendenții femelelor neexpuse împerecheate la bărbați care fuseseră expuși la aceeași concentrare-