Lauren Kreimer, candidat la doctorat 2016

Eric B. Hoie, farmacist
Profesor asociat de cabinet farmaceutic

Kimberley J. Begley, RPh, PharmD
Profesor asistent de cabinet farmaceutic

Shana L. Castillo, PharmD, MBA, RPh
Profesor asistent de cabinet farmaceutic

Karen K. O'Brien, BS Pharm, PharmD, RPh
Profesor asistent de cabinet farmaceutic
Școala Universității Creighton de Farmacie și Profesii în Sănătate
Omaha, Nebraska

US Pharm. 2016; 41 (2): 17-20.

REZUMAT: Concentrațiile de colesterol la mulți pacienți cu hipercolesterolemie familială sunt slab controlate în ciuda modificărilor dietetice și a terapiei farmacologice maxime. Concentrațiile crescute de proprotein convertază subtilisină/kexin tip 9 (PCSK9) contribuie la concentrații crescute de colesterol LDL (LDL-C) la acești pacienți. S-a demonstrat că anticorpii monoclonali, care inhibă PCSK9, reduc semnificativ LDL-C la cei cu hipercolesterolemie familială. Doi anticorpi monoclonali aprobați recent - evolocumab și alirocumab - sunt injectați subcutanat fie săptămânal, fie lunar și au demonstrat profiluri de siguranță favorabile, pe lângă eficacitatea în scăderea LDL-C. Un al treilea anticorp monoclonal este investigat în prezent. Sunt necesare studii pe termen lung pentru a determina eficacitatea acestor agenți noi în prevenirea bolilor cardiovasculare.

Boala cardiovasculară (BCV) este principala cauză de deces la nivel global și reprezintă aproximativ o treime din toate decesele din Statele Unite. 1,2 Concentrațiile ridicate de LDL-colesterol (LDL-C) sunt un factor de risc bine cunoscut pentru dezvoltarea BCV. Statinele, terapia curentă la alegere pentru scăderea LDL-C, sunt indicate pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare. 3 Statinele au un profil de siguranță favorabil, un cost relativ scăzut și capacitatea de a reduce riscul LDL-C și CVD. 3

fundal

Colegiul American de Cardiologie/American Heart Association (ACC/AHA) și Asociația Națională a Lipidelor (NLA) au publicat fiecare orientări pentru tratamentul dislipidemiei. 3.4 Ambele linii directoare recomandă ca inițierea tratamentului să se bazeze pe prezența factorilor de risc pentru BCV aterosclerotică (ASCVD); cu toate acestea, acestea diferă în ceea ce privește obiectivele de tratament pentru LDL-C. Orientările ACC/AHA nu recomandă obiectivele tratamentului LDL-C, în timp ce NLA recomandă un obiectiv LDL-C de 5

În ciuda terapiei maxime de scădere a lipidelor cu statine, inhibitori ai absorbției colesterolului, niacină și sechestranți ai acidului biliar, mulți pacienți au încă LDL-C crescut și rămân la risc pentru progresia bolilor cardiovasculare. Unii dintre acești pacienți pot avea o afecțiune moștenită, hipercolesterolemie familială, implicând mutații într-o varietate de gene care controlează concentrațiile enzimei proprotein convertază subtilizină/kexin tip 9 (PCSK9). Persoanele cu concentrații mai ridicate de PCSK9 au concentrații mai ridicate de LDL-C. 7 Pacienții cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (HeFH) au un nivel inițial de LDL-C cuprins între 200 și 400 mg/dL, în timp ce cei cu hipercolesterolemie familială homozigotă (HoFH) pot avea concentrații de LDL-C> 600 mg/dL. 8 Cu concentrațiile LDL-C atât de mari, chiar și o reducere de 50% față de valoarea inițială oferită de o statină de intensitate ridicată poate lăsa în continuare pacienții cu riscuri cardiovasculare.

Concentrațiile LDL-C circulante sunt parțial afectate de numărul de receptori LDL (LDLR) de pe suprafața celulei, precum și de concentrațiile PCSK9. Cu cât numărul de LDLR pe suprafața celulei este mai mare, cu atât mai mult LDL-C este eliminat din circulație. Deoarece LDL-C leagă receptorul, complexul este interiorizat, permițând celulei să utilizeze colesterolul nou obținut. LDLR este apoi reciclat înapoi la suprafața celulei. În schimb, concentrațiile plasmatice crescute de PCSK9 duc la concentrații mai mari de LDL-C prin interferarea cu reciclarea LDLR, ceea ce facilitează degradarea LDLR-urilor. 9 Odată ce PCSK9 leagă porțiunea extracelulară a LDLR, complexul LDLR-PCSK9 este interiorizat și vizat pentru degradarea lizozomală. 10 Deoarece receptorii LDL-C sunt eliminați de la suprafață, sunt disponibili mai puțini receptori pentru îndepărtarea LDL-C circulant din plasmă.

Doi inhibitori PCSK9 au fost aprobați recent și un al treilea agent este în prezent investigat. Acești agenți sunt anticorpi monoclonali, care vizează PCSK9 circulant prin recunoașterea porțiunii de legare a PCSK9 care interacționează în mod normal cu LDLR. 9 Inhibarea PCSK9 previne degradarea LDLR-urilor, permițând eliminarea mai multor LDL-C din circulație. 7 Acești anticorpi monoclonali (evolocumab, alirocumab și bococizumab) inhibă interacțiunea dintre PCSK9 și LDLR. Doza recomandată pentru toți cei trei agenți este listată în TABELUL 1.

pentru

Dozarea Alirocumab și efecte adverse

Praluent (alirocumab) este un anticorp monoclonal complet uman fabricat de Sanofi-Aventis US Pat. și Regeneron Pharmaceuticals, Inc. În iulie 2015, FDA a acordat aprobarea pentru Praluent ca adjuvant la dieta și terapia cu statine maxim tolerate la pacienții cu HeFH sau cei cu ASCVD clinic care necesită scăderea suplimentară a LDL-C. Doza inițială recomandată este de 75 mg SC injectat la fiecare 2 săptămâni, cu potențialul de a crește la 150 mg la fiecare 2 săptămâni. Praluent este disponibil sub formă de soluție injectabilă de 75 mg/ml sau 150 mg/ml într-un stilou injector (pen) preumplut de unică folosință sau într-o seringă preumplută de unică folosință. 11 Costul de achiziție cu ridicata raportat (WAC) pentru fiecare concentrație de dozare este de 1.120 USD la fiecare 28 de zile, sau 14.600 USD anual. 12 Cel mai frecvent efect advers este reacțiile la locul injectării. Alte efecte adverse care apar mai frecvent decât în ​​cazul placebo includ simptome asemănătoare frigului și simptomelor. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau hepatică ușoară până la moderată sau la populația geriatrică. 12

Dozare Evolocumab și efecte adverse

Dozarea Bococizumab și efecte adverse

Al treilea inhibitor PCSK9, bococizumab, este un anticorp monoclonal umanizat fabricat de Pfizer care este în prezent investigat. Studiile clinice de fază I și IIa timpurii au arătat reduceri ale LDL-C de până la 75%. 15 Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, controlat cu placebo, de fază II, cu un interval de dozare a examinat eficacitatea diferitelor doze de bococizumab comparativ cu placebo la pacienții care au primit deja tratament cu statine. Dozele de Bococizumab de 150 mg la fiecare 2 săptămâni sau 300 mg la fiecare 4 săptămâni administrate SC s-au dovedit a fi cele mai eficiente, reducând LDL-C cu 54,2 mg/dl (53,4%) și, respectiv, 38,3 mg/dl (44,9%), comparativ cu 2,8 mg/dL pentru placebo. 16 Aproximativ 33% dintre pacienții care au primit 150 mg la fiecare 2 săptămâni și 34% dintre cei care au primit 300 mg la fiecare 4 săptămâni au necesitat reduceri ale dozelor, deoarece concentrațiile LDL-C au scăzut la 17 Douăzeci și cinci de studii (12 pe evolocumab și 13 pe alirocumab) cu un total din 12.200 de pacienți au fost incluși în această meta-analiză. Bococizumab nu a fost inclus, deoarece au fost disponibile prea puține studii.

Reduceri semnificativ mai mari ale LDL-C au fost observate la grupurile cu evolocumab și alirocumab comparativ cu grupurile placebo și ezetimibe. La 12 săptămâni de urmărire, doza săptămânală de 140 mg evolocumab a redus LDL-C cu 60,4% comparativ cu placebo, iar doza lunară de 420 mg evolocumab a redus LDL-C cu 54,6%. Comparativ cu ezetimibul, doza de 140 mg bisăptămânal a redus LDL-C cu 38,2%, iar doza lunară de 420 mg a redus LDL-C cu 36,3%. Doza săptămânală de alirocumab, care a variat între 50 și 150 mg, a arătat o reducere medie a LDL-C de 52,6% comparativ cu placebo și de 29,9% comparativ cu ezetimibul. Doza lunară de alirocumab, care a variat de la 150 la 300 mg, a redus LDL-C cu 32,2% comparativ cu placebo. În comparație cu pacienții cu placebo, au murit mai puțini pacienți care au primit alirocumab (P = .04).

Rezultatele privind siguranța au arătat că evenimentele adverse apărute în tratament nu au diferit semnificativ între grupurile de tratament cu evolocumab comparativ cu grupurile cu placebo sau ezetimibe. 17 Dintre pacienții cărora li sa administrat evolocumab, 1,9% au prezentat un eveniment advers grav, iar 1,6% dintre pacienți au întrerupt tratamentul la 12 săptămâni. Ratele de deces au fost similare între grupurile de evolocumab și grupurile de control. Nu au apărut diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse într-o comparație a dozelor lunare de 420 mg și a celor două săptămânale de 140 mg la 12 săptămâni de urmărire. Estimările grupate pentru incidența generală a oricăror evenimente adverse emergente ale tratamentului la 12 săptămâni de urmărire au fost de 52,2% pentru grupurile cu evolocumab, 45,2% pentru grupurile placebo și 54,7% pentru grupurile cu ezetimib.

Rezultatele privind siguranța în studiile cu alirocumab au fost similare, deoarece nu au existat diferențe semnificative în ratele evenimentelor adverse în grupurile cu alirocumab, placebo și ezetimibe. 17 Estimările grupate pentru orice evenimente adverse apărute în tratament la 12, 24 sau 52 de săptămâni de urmărire au fost de 71% pentru grupurile cu alirocumab, 68,4% pentru grupurile placebo și 70,1% pentru grupurile cu ezetimib. Dintre pacienții tratați cu alirocumab, 8,6% au raportat evenimente adverse grave și 4,8% au prezentat un eveniment care a dus la întreruperea tratamentului.

Există rapoarte de evenimente neurocognitive, incluzând confuzie, amnezie și tulburări de atenție la persoanele care primesc inhibitori PCSK9, dar în două studii pe termen lung, nu au fost observate diferențe semnificative între tratament și placebo. Într-un studiu al evolocumabului, Sabatine și colegii săi au urmat pacienții pentru o medie de 11,1 luni. 18 Evenimente neurocognitive au fost raportate de 0,9% dintre pacienții cărora li sa administrat evolocumab și 0,3% dintre cei care au primit placebo. 18 Într-un alt studiu, Robinson și colegii săi au urmărit pacienții care au primit alirocumab timp de 78 de săptămâni. 19 evenimente neurocognitive au fost raportate de 1,2% din grupul de tratament și 0,5% din grupul placebo. 19

Concluzie

Terapia cu statine este cea mai eficientă opțiune disponibilă în prezent pentru scăderea LDL-C și reducerea riscului cardiovascular. În ciuda terapiei cu statine maxim tolerată, mulți pacienți nu pot obține o reducere adecvată a LDL-C și necesită intervenții farmacologice suplimentare pentru scăderea lipidelor. Studiile clinice au arătat că, atunci când sunt adăugați la terapia cu statine, inhibitorii PCSK9 pot ajuta pacienții să obțină o reducere a LDL-C> 50%, fără diferențe semnificative în evenimentele adverse raportate comparativ cu placebo. Traseul SC poate afecta complianța, iar pacienții vor avea nevoie de instruire cu privire la administrarea adecvată a medicamentelor. Este posibil ca unii pacienți să nu favorizeze livrarea SC, dar o frecvență a injecției de doar o dată sau de două ori pe lună și o reducere semnificativă a LDL-C pot fi un stimulent suficient pentru a depăși frica sau disconfortul injecțiilor. Cel mai mare dezavantaj al inhibitorilor PCSK9 este costul, pe care pacienții și asigurătorii vor fi reticenți să îl plătească. Cu toate acestea, sunt necesare reduceri semnificative ale LDL-C la unii pacienți cu hipercolesterolemie familială, la cei deja tratați cu scăderea lipidelor maxim tolerată și la cei care nu pot tolera terapia cu statine. Inhibitorii PCSK9 se pot dovedi a fi cea mai bună opțiune pentru reducerea riscului LDL-C și ASCVD la acești pacienți.