Alcaptonurie

NORD recunoaște cu recunoștință Wendy J. Introne, MD, Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman, Institutul Național de Sănătate, pentru asistență în pregătirea acestui raport.

alkaptonuria

Sinonime pentru Alkaptonuria

discutie generala

Alcaptonuria este o tulburare metabolică genetică rară caracterizată prin acumularea de acid homogentic în organism. Persoanele afectate nu au niveluri funcționale suficiente ale unei enzime necesare pentru descompunerea acidului homogentizic. Persoanele afectate pot avea urină închisă la culoare sau urină care devine neagră atunci când este expusă la aer. Cu toate acestea, această modificare poate să nu apară timp de câteva ore după urinare și de multe ori trece neobservată. În afară de urina întunecată care este prezentă încă din copilărie, indivizii afectați nu dezvoltă, în general, simptome (asimptomatice) în timpul copilăriei sau copilăriei și adesea rămân necunoscători de starea lor până la vârsta adultă. Persoanele afectate dezvoltă în cele din urmă ocronoza, care este decolorarea albastru-negru a țesutului conjunctiv și a altor țesuturi din corp. Persoanele afectate pot dezvolta decolorarea pielii care acoperă cartilajul din corp, cum ar fi peste o parte a urechii externe. În unele cazuri, albul ochilor (sclera) poate deveni, de asemenea, decolorat. La maturitate, persoanele afectate dezvoltă, de asemenea, artrită progresivă a coloanei vertebrale și articulații mari. Gena HGD codifică enzima necesară pentru descompunerea acidului homogentizic. Mutațiile genei HGD provoacă alcaptonurie.

Semne și simptome

Alcaptonuria este o tulburare genetică, iar urina care se întunecă este prezentă încă de la naștere. Cu toate acestea, simptome suplimentare nu apar de obicei până la vârsta adultă. Simptomele sunt, în general, lent progresive. Urina persoanelor cu alcaptonurie poate fi anormal de întunecată sau se poate înnegri după expunerea îndelungată la aer. Cu toate acestea, deoarece această schimbare durează adesea câteva ore, deseori trece neobservată. În timpul copilăriei, scutecele pot fi colorate în negru (din cauza expunerii la urină în aer), deși acest lucru este adesea omis sau ignorat.

Primele semne și simptome vizibile ale alcaptonuriei nu se dezvoltă de obicei până la vârsta de aproximativ 30 de ani și se datorează acumulării cronice de acid homogentizic în țesutul conjunctiv, în special cartilajul. Persoanele afectate dezvoltă o afecțiune numită ocronoză, în care țesutul conjunctiv, cum ar fi cartilajul, devine albastru, gri sau negru datorită acumulării cronice de acid homogentizic. La mulți indivizi, cartilajul din ureche poate deveni îngroșat, neregulat și decolorat albastru, gri sau negru. În cele din urmă, această decolorare poate fi evidentă pe pielea care acoperă cartilajul. În multe cazuri, albul ochilor (sclera) devine, de asemenea, decolorat. Cu toate acestea, această pigmentare nu interferează cu vederea.

Pe lângă cartilaj, acidul homogentizic se acumulează în alte țesuturi conjunctive, inclusiv tendoanele și ligamentele și chiar oasele. În timp, țesutul afectat devine decolorat, fragil și slab. Persoanele afectate pot dezvolta anomalii care afectează tendoanele, inclusiv tendoanele lui Ahile îngroșate și inflamația tendoanelor (tendinite). Tendoanele și ligamentele afectate pot fi deosebit de susceptibile la rupere. În cele din urmă, decolorarea tendoanelor poate deveni vizibilă pe pielea deasupra.

Alcaptonuria de lungă durată duce la dureri cronice articulare și inflamații (artrită), în special la nivelul coloanei vertebrale și articulații mari (artropatie ochronotică). Artrita poate fi severă și invalidantă. Durerile lombare și rigiditatea sunt simptome frecvente și sunt uneori observate înainte de vârsta de 30 de ani. Discurile dintre vertebre se aplatizează și se calcifică. În cele din urmă, vertebrele sau alte oase se pot contopi provocând rigidizarea sau imobilitatea articulațiilor afectate (anchiloză). Implicarea coloanei vertebrale poate duce la o curbură anormală a coloanei vertebrale, cauzând curbarea spatelui (cifoză) și pierderea înălțimii. Șoldul, genunchii și umerii sunt frecvent afectați, de asemenea. Mobilitatea articulațiilor este de obicei diminuată și poate apărea acumularea de lichid în articulațiile afectate (revărsări). Anomaliile articulare sunt progresive și pot necesita în cele din urmă o înlocuire a articulațiilor. Boala articulară în alcaptonurie tinde să înceapă mai devreme și să progreseze mai rapid la bărbați decât la femei.

Mai rar, pot apărea simptome suplimentare în alcaptonurie. Deși aceste simptome apar mai rar decât principalele simptome ale alcaptonuriei, ele apar cu o frecvență mai mare decât ar fi de așteptat în populația generală. Astfel de simptome includ pietre la rinichi, care se dezvoltă la 50% dintre persoanele afectate cu vârsta peste 64 de ani. Bărbații cu alcaptonurie pot dezvolta, de asemenea, pietre la prostată. Trecerea acestor pietre negre poate fi extrem de dureroasă.

La unele persoane, bolile de inimă se pot dezvolta datorită acumulării de acid homogentisic în valvele aortice sau mitrale. Această acumulare determină îngroșarea supapelor și îngustarea (stenoză) a deschiderilor supapelor. Ocazional, îngustarea este suficient de severă încât valva aortică trebuie înlocuită. Valva aortică conectează camera inferioară stângă (camera principală de pompare) a inimii cu aorta (artera principală a corpului). Valva mitrală este situată între camerele inferioare stânga superioară și stânga inferioară ale inimii. Persoanele afectate pot dezvolta calcificarea valvelor și/sau refluxul de sânge înapoi prin valvele afectate (regurgitare), ceea ce poate duce la reducerea fluxului sanguin în tot corpul. De asemenea, poate apărea lărgirea (dilatarea) aortei. În unele cazuri, poate apărea calcificarea vaselor mici de sânge care furnizează sânge și oxigen inimii (vasele de sânge coronare).

Alcaptonuria nu provoacă întârzieri în dezvoltare sau tulburări cognitive și nu pare să afecteze durata de viață. Cu toate acestea, durerile cronice și problemele de mobilitate se pot dezvolta.

Cauze

Alcaptonuria este cauzată de o mutație a genei omogenizate 1,2-dioxigenază (HGD). Gena HGD conține instrucțiuni pentru crearea (codificarea) unei enzime cunoscută sub numele de omogentizat 1,2-dioxigenază. Această enzimă este esențială pentru descompunerea acidului homogentizic. Mutațiile genei HGD au ca rezultat niveluri deficitare de 1,2-dioxigenază funcțională omogenizată, care, la rândul său, duce la niveluri în exces de acid omogen. Deși acidul homogentizic este eliminat rapid din corp de rinichi, acesta se acumulează încet și în diferitele țesuturi ale corpului, în special în țesutul conjunctiv, cum ar fi cartilajul. De-a lungul timpului (rar înainte de maturitate), în cele din urmă schimbă culoarea țesutului afectat într-un albastru sau negru ardezie. Acumularea cronică pe termen lung de acid homogentisic slăbește în cele din urmă și dăunează țesutului afectat și duce la multe dintre simptomele caracteristice ale alcaptonuriei.

Alcaptonuria este moștenită ca o trăsătură autosomală recesivă. Tulburările genetice recesive apar atunci când un individ moștenește aceeași genă anormală pentru aceeași trăsătură de la fiecare părinte. Dacă o persoană primește o genă normală și o genă pentru boală, persoana va fi purtătoare a bolii, dar de obicei nu va prezenta simptome. Riscul ca doi părinți purtători să treacă amândouă gena defectă și, prin urmare, să aibă un copil afectat este de 25% la fiecare sarcină. Riscul de a avea un copil care este un purtător precum părinții este de 50% la fiecare sarcină. Șansa ca un copil să primească gene normale de la ambii părinți și să fie genetic genetic pentru acea trăsătură anume este de 25%. Riscul este același pentru bărbați și femei.

Populațiile afectate

Alcaptonuria afectează bărbații și femeile în număr egal, deși simptomele tind să se dezvolte mai repede și să devină mai severe la bărbați. Peste 1.000 de persoane afectate au fost raportate în literatura medicală. Incidența exactă a alcaptonuriei este necunoscută. În Statele Unite se estimează că apare la 1 din 250.000-1.000.000 de nașteri vii. Alcaptonuria a fost raportată la toate grupurile etnice. Zonele cu frecvențe crescute ale tulburării au fost identificate în Slovacia, Republica Dominicană și Germania.

Tulburări conexe

Simptomele următoarelor tulburări pot fi similare cu cele ale alcaptonuriei. Comparațiile pot fi utile pentru un diagnostic diferențial.

Sincronizarea poate apărea, de asemenea, ca o condiție reversibilă, dobândită, care nu are legătură cu alcaptonuria. În astfel de cazuri, ocronoza apare secundar expunerii la o varietate de substanțe, inclusiv benzen, fenol și trinitrofenol. Persoanele au dezvoltat, de asemenea, ocronoză după utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente, inclusiv medicamentul antimalaric Atabrine®, agentul de iluminare a pielii hidrochinonă sau antibioticul minociclină. Utilizarea prelungită a pansamentelor cu acid carbolic, care poate fi utilizată pentru tratarea ulcerelor cronice ale pielii, poate provoca, de asemenea, modificări ocronotice ale pielii.

Simptomele articulare și ale coloanei vertebrale asociate cu alcaptonurie pot semăna cu simptome asociate cu alte tulburări, cum ar fi artrita reumatoidă, spondilita anchilozantă și osteoartrita. (Pentru mai multe informații despre aceste tulburări, alegeți numele specific al tulburării ca termen de căutare în baza de date a bolilor rare.)

Diagnostic

Diagnosticul de alcaptonurie se face după identificarea simptomelor caracteristice, un istoric detaliat al pacientului, o evaluare clinică amănunțită și o varietate de teste specializate. Identificarea nivelurilor foarte ridicate de acid homogentisic în urină este indicativă a alcaptonuriei. Alcaptonuria trebuie suspectată la persoanele cu urină închisă la culoare. Cu toate acestea, deoarece unii indivizi cu alcaptonurie nu au urină închisă la culoare, poate fi recomandabil să se excludă tulburarea pentru toți indivizii cu osteoartrita, în special pentru cei cu debut precoce al simptomelor.

Testare clinică și prelucrare

Cantități ridicate de acid homogentizic în urină pot fi detectate prin cromatografie în fază gazoasă-analiză de spectrometrie de masă. Diferite tehnici de imagistică pot fi utilizate pentru a determina prezența și amploarea bolii articulare și a coloanei vertebrale sau implicarea valvelor aortice sau mitrale.

Testarea genetică moleculară, care poate detecta mutațiile genei HGD, este disponibilă pe bază clinică. Cu toate acestea, această testare nu este necesară pentru a confirma diagnosticul.

La persoanele cu vârsta peste 40 de ani, ecocardiografia poate fi recomandată pentru a detecta potențiale complicații cardiace, cum ar fi dilatarea aortică sau calcificarea sau regurgitarea valvelor aortice sau mitrale. Cu ecocardiografia, undele sonore sunt respinse de pe inimă (ecouri), permițând medicilor să studieze funcția și mișcarea cardiacă.

Tomografia computerizată (CT) poate fi recomandată pentru a detecta calcificarea arterei coronare.

Terapii standard

Tratament

Tratamentul alcaptonuriei vizează simptomele specifice prezente la fiecare individ. Persoanele cu alcaptonurie primesc adesea medicamente antiinflamatoare pentru tratarea durerilor articulare. În cazurile severe, pot fi recomandate medicamente mai puternice, cum ar fi narcoticele. Gestionarea durerii este adaptată cazului specific fiecărei persoane și necesită urmărire și ajustare pe termen lung.

Unele persoane cu alcaptonurie vor beneficia de terapie fizică și ocupațională, care poate ajuta la menținerea forței și flexibilității mușchilor și articulațiilor. Consilierea genetică poate fi benefică pentru persoanele afectate și familiile acestora.

Unii indivizi cu alcaptonurie necesită intervenție chirurgicală. Aproximativ jumătate dintre persoanele cu alcaptonurie vor necesita înlocuirea articulației șoldului, genunchiului sau umărului, adesea până la vârsta de 50-60 de ani. Rareori, indivizii necesită o intervenție chirurgicală a coloanei vertebrale, inclusiv fuziunea și/sau îndepărtarea discurilor de cherestea. Poate fi necesară și intervenția chirurgicală pentru înlocuirea valvelor aortice sau mitrale. În unele cazuri, pietrele cronice și dureroase la rinichi sau prostată pot necesita intervenție chirurgicală sau terapie preventivă (profilactică).

Restricțiile alimentare s-au dovedit, în general, ineficiente. Este necesară o restricție severă a aportului de proteine ​​și s-a dovedit a fi dificil de menținut pe indivizi pe o perioadă lungă de timp. În plus, restricția severă pe termen lung a aportului de proteine ​​poate fi asociată cu complicații.

La copii mai mari și adulți, doze mari de vitamina C au fost folosite și pentru tratarea alcaptonuriei, deoarece împiedică acumularea și depunerea acidului homogentizic. Cu toate acestea, utilizarea pe termen lung a vitaminei C s-a dovedit, în general, ineficientă și lipsesc studii clinice clare privind eficacitatea acesteia.

Trebuie evitate activitățile care pun stres fizic semnificativ asupra coloanei vertebrale și articulațiilor, cum ar fi sporturile cu impact ridicat sau munca manuală grea.

Terapii investigative

Cercetătorii studiază utilizarea unui medicament cunoscut sub numele de nitizinonă (Orfadin®) ca tratament potențial pentru alcaptonurie. Nitisinonă, care a primit statutul de medicament orfan în 2001 de la Food and Drug Administration (FDA), a fost aprobată pentru tratamentul unei tulburări metabolice cunoscute sub numele de tirosinemie. În studiile anterioare, sa demonstrat că nitizinona reduce semnificativ acumularea de acid homogentizic la persoanele cu alcaptonurie. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina dacă nitizinona administrată pacienților mai tineri poate preveni simptomele alcaptonuriei, precum și pentru a determina siguranța și eficacitatea pe termen lung a medicamentului pentru persoanele cu alcaptonurie.

Informații despre studiile clinice actuale sunt postate pe Internet la www.clinicaltrials.gov. Toate studiile care au primit SUA finanțarea guvernamentală și unele sprijinite de industria privată sunt postate pe acest site web guvernamental.

Pentru informații despre studiile clinice efectuate la Centrul Clinic NIH din Bethesda, MD, contactați Biroul de Recrutare Pacienți NIH:

Fără taxă: (800) 411-1222
TTY: (866) 411-1010
E-mail: [e-mail protejat]

Pentru informații despre studiile clinice sponsorizate de surse private, contactați:
www.centerwatch.com

Pentru mai multe informații despre studiile clinice efectuate în Europa, contactați:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

Contactați pentru informații suplimentare despre alcaptonurie:
Wendy J Introne, MD
Personal clinician
Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman
Institute Naționale de Sănătate
[e-mail protejat]

Resurse

RareConnect oferă o comunitate online sigură găzduită de pacienți pentru pacienții și îngrijitorii afectați de această boală rară. Pentru mai multe informații, vizitați www.rareconnect.org.

Organizații de sprijin

  • Societatea AKU din America de Nord
    • 10451 Roselle Street # 300
    • San Diego, CA 92121
    • Telefon: (800) 549-8110
    • Site web: http://www.akusocietyna.org/
  • Societatea Alkaptonuria
    • 66 Devonshire Road
    • Cambridge, CB1 2BL Regatul Unit
    • Telefon: 4401223322897
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site-ul web: http://www.akusociety.org/index.html
  • Centrul de informații despre boli genetice și rare (GARD)
    • Căsuța poștală 8126
    • Gaithersburg, MD 20898-8126
    • Telefon: (301) 251-4925
    • Fără taxă: (888) 205-2311
    • Site-ul web: http://rarediseases.info.nih.gov/GARD/
  • Metabolic Support UK
    • 5 Hilliards Court, Sandpiper Way
    • Chester Business Park
    • Chester, CH4 9QP Marea Britanie
    • Telefon: 0124420758108452412173
    • E-mail: [e-mail protejat]
    • Site web: https://www.metabolicsupportuk.org/

Referințe

Introne WJ, Gahl WA. Alcaptonurie. În: Ghidul NORD pentru tulburări rare. Lippincott Williams și Wilkins. Philadelphia, PA. 2003: 431.

La Du BN. Alcaptonurie. În: Țesutul conectiv și tulburările sale ereditare. Aspecte moleculare, genetice și medicale, ediția a II-a, Royce PM, Steinmann B, editori. 2002 Wiley-Liss, New York, NY. pp. 809-825.

Zatkova A. O actualizare a geneticii moleculare a alcaptonuriei. J Moșteniți Metab Dis. 2011; [Epub înainte de tipărire]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21720873

Introne WJ, Perry MB, Troendle J și colab. Un studiu terapeutic randomizat de 3 ani cu nitizinonă în alcaptonurie. Mol Gene Metab. 2011; 103: 307-314. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21620748

Petit SJ, Fisher M, Gallagher JA, Ranganath LR. Manifestări cardiovasculare ale alcaptonuriei. J Moșteniți Metab Dis. 2011; [Epub înainte de tipărire]. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21506017

Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB și colab. Alcaptonurie. N Engl J Med. 2006; 347: 2111-2121. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12501223

Fisher AA, Davis MW. Ochronoză alcaptonurică cu valvă aortică și înlocuiri articulare și fractură femurală: un raport de caz și o revizuire a literaturii. Clin Med Res. 2004; 2: 209-215. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15931360

Srsen S, Muller CR, Fregin A, Srsnova K. Alkaptonuria în Slovacia: treizeci și doi de ani de cercetare privind fenotipul și genotipul. Mol Genet Metab. 2002: 75: 353-359. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12051967

Introne WJ, Gahl WA. Alcaptonurie. 9 mai 2003 [Actualizat 2016 12 mai]. În: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH și colab., Editori. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 1993-2017. Disponibil de pe: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1454/ Accesat la 16 februarie 2017.

Roth KS. Alcaptonurie. Medscape. Ultima actualizare 7 august 2015. Disponibil la: http://emedicine.medscape.com/article/941530-overview Accesat la 16 februarie 2017.

McKusick VA., Ed. Moștenirea Mendeliană Online în Om (OMIM). Baltimore. MD: Universitatea Johns Hopkins; Nr intrare: 203500; Ultima actualizare 07/09/2016. Disponibil la: http://omim.org/entry/203500 Accesat la 16 februarie 2017.

Porfir B. Alkaptonuria. Enciclopedia Orphanet, Ultima actualizare octombrie 2014. Disponibil la: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=56 Accesat la 16 februarie 2017.

Ani publicat

Informațiile din baza de date a bolilor rare ale NORD au doar scop educativ și nu sunt destinate să înlocuiască sfatul unui medic sau al altui profesionist medical calificat.

Conținutul site-ului web și al bazelor de date ale Organizației Naționale pentru Tulburări Rare (NORD) este protejat prin drepturi de autor și nu poate fi reprodus, copiat, descărcat sau difuzat, în niciun fel, în niciun scop comercial sau public, fără autorizarea prealabilă scrisă și aprobarea de la NORD . Persoanele pot imprima o copie pe hârtie a unei boli individuale pentru uz personal, cu condiția ca conținutul să nu fie modificat și să includă drepturile de autor ale NORD.

Organizația Națională pentru Tulburări Rare (NORD)
55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 • (203)744-0100