Acizii biliari - sucurile care dizolvă grăsimile produse de ficat și vezica biliară - ar putea juca, de asemenea, un rol în imunitate și inflamație?

care

Răspunsul pare a fi da, potrivit a două studii separate ale Harvard Medical School publicate în Natură.

Rezultatele celor două studii, ambele efectuate la șoareci, arată că acizii biliari promovează diferențierea și activitatea mai multor tipuri de celule T implicate în reglarea inflamației și legate de afecțiuni inflamatorii intestinale. Ei dezvăluie, de asemenea, că microbii intestinali sunt critici pentru transformarea acizilor biliari în molecule de semnalizare imună.

Lucrarea sugerează posibile căi terapeutice pentru modularea inflamației intestinale, un proces care stă la baza dezvoltării afecțiunilor autoimune, cum ar fi boala inflamatorie intestinală, denumită în mod obișnuit IBD.

Primul studiu, condus de imunologul Jun Huh și publicat în noiembrie. 27 in Natură, dezvăluie acizii biliari care își exercită efectul imunomodulator prin interacțiunea cu celulele imune din intestin. Odată ce acizii părăsesc vezica biliară și își îndeplinesc sarcinile de dizolvare a grăsimilor, se îndreaptă spre tractul digestiv, unde sunt modificați în molecule de reglare imună de către bacteriile intestinale. Acizii biliari modificați activează apoi două clase de celule imune: celulele T reglatoare (Tregs) și celulele T ajutatoare efectoare, în special Th17, fiecare responsabil pentru modularea răspunsului imun fie prin reducerea, fie prin promovarea inflamației.

În condiții normale, nivelul celulelor Th17 proinflamatorii și celulele Treg antiinflamatorii se echilibrează reciproc, menținând un grad de protecție împotriva agenților patogeni fără a provoca o inflamație prea dăunătoare a țesuturilor. Aceste celule joacă un rol cheie în contextul infecției intestinale. Celulele Th17 aprind inflamația pentru a înăbuși infecția, în timp ce Tregs reduce inflamația odată ce amenințarea a dispărut. Neîngrădită, activitatea Th17 poate duce, de asemenea, la inflamații aberante care promovează boli autoimune și dăunează intestinului.

În experimentele lor, cercetătorii au folosit celule T nediferențiate sau naive de șoarece și le-au expus la diferiți metaboliți ai acidului biliar, câte unul. Experimentele au arătat că două molecule separate de acid biliar au exercitat efecte diferite asupra celulelor T - o moleculă a promovat diferențierea Treg, în timp ce o altă moleculă a inhibat diferențierea celulelor Th17. Când cercetătorii au administrat fiecare moleculă șoarecilor, au observat că celulele Th17 și Treg ale animalelor au căzut și au crescut, respectiv. În plus, cercetătorii au descoperit că cele două produse secundare ale acidului biliar sunt prezente și în scaunele umane, inclusiv în scaunele persoanelor cu IBD - o constatare care sugerează că același mecanism este în joc la om.

„Descoperirile noastre identifică un mecanism de reglare important în imunitatea intestinală, arătând că microbii din intestinele noastre pot modifica acizii biliari și îi pot transforma în regulatori ai inflamației”, a spus Huh, profesor asistent de imunologie la Institutul Blavatnik la HMS.

Dacă se afirmă în studii ulterioare, rezultatele pot informa dezvoltarea terapiilor cu molecule mici care vizează celulele Treg și Th17 ca modalitate de a controla inflamația și de a trata bolile autoimune care afectează intestinul.

Al doilea studiu, publicat în dec. 25 in Natură și condus de Dennis Kasper, axat pe un subgrup de celule T reglatoare care influențează inflamația sau Tregs, care apar în colon ca urmare a expunerii la microbi intestinali. În schimb, majoritatea celulelor imune provin din timus.

Nivelurile scăzute de celule T reglatoare ale colonului (Treg colonice) au fost legate de dezvoltarea afecțiunilor autoimune, cum ar fi IBD și boala Crohn.

Experimentele lui Kasper demonstrează că microbii intestinali și dieta funcționează împreună pentru a modifica acizii biliari, care la rândul lor afectează nivelurile de Treg colonice la șoareci. Ele arată, de asemenea, că nivelurile scăzute de celule Treg induse de lipsa acizilor biliari sau de deficiența senzorilor de acid biliar fac animalele predispuse la dezvoltarea colitei inflamatorii - o afecțiune care imită IBD umană.

Pentru a testa ipoteza că bacteriile intestinale transformă acizii biliari derivați din alimente produși ca răspuns la alimente în molecule de semnalizare imună, cercetătorii au redus la tăcere genele de conversie a acidului biliar în diverși microbi intestinali și apoi au pus atât microbii modificați, cât și nemodificați la șoareci, crescuți special pentru intestine fără germeni. Animalele ale căror intestine au fost populate de microbi fără gene de conversie a acidului biliar au avut niveluri mai mici de celule Treg. Cercetătorii au hrănit apoi animalele fie cu mese bogate în nutrienți, fie cu alimente minime.

Animalele cu populații normale de microbi în intestine care primeau hrană minimă aveau niveluri mai scăzute de Treg colonic și niveluri mai scăzute de acid biliar decât șoarecii care consumă alimente bogate. Cu toate acestea, animalele cu intestine fără germeni care primesc alimente bogate au avut, de asemenea, un nivel scăzut de celule Treg - o constatare care arată că atât microbii intestinali, cât și acizii biliari derivați din alimente sunt necesari pentru a modula nivelurile celulelor imune.

Pentru a testa dacă acizii biliari sunt direct implicați în reglarea celulelor imune, cercetătorii au amestecat apoi diverse molecule de acid biliar cu apa potabilă a animalelor care aveau niveluri scăzute de celule Treg și diete minime. Câteva săptămâni mai târziu, aceste animale au avut o creștere a nivelului de celule Treg care inhibă inflamația.

Într-o etapă finală, cercetătorii au dat trei grupe de șoareci un compus care induce colita. Un grup a fost hrănit cu o dietă minimă, un alt grup a primit mese bogate în nutrienți și un al treilea grup a primit alimente minime și a băut apă suplimentată cu molecule de acid biliar. Așa cum era de așteptat, doar șoarecii hrăniți cu diete minime care nu erau suplimentate cu molecule de acid biliar au dezvoltat colită. Experimentul a confirmat că acizii joacă un rol critic în reglarea Treg, inflamația intestinală și riscul de colită.

„Rezultatele noastre demonstrează o interacțiune elegantă în trei direcții între microbii intestinali, acizii biliari și sistemul imunitar”, a spus Kasper, care este profesor de imunologie la Institutul Blavatnik la HMS și William Ellery Channing profesor de medicină la HMS și Brigham și Spitalul de femei. Important, munca noastră sugerează că este plauzibil să ne gândim la valorificarea anumitor bacterii intestinale ca o modalitate de a modula riscul de boală.

Mai multe informatii: Saiyu Hang și colab. Metaboliții acidului biliar controlează diferențierea celulelor TH17 și Treg, Natură (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1785-z

Xinyang Song și colab. Metaboliții microbieni ai acizilor biliari modulează homeostazia celulelor T reglatoare RORγ +, Natură (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1865-0