Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Departamentul de farmacologie și programul de cercetare a epilepsiei Universității din Toronto (UTERP), Universitatea din Toronto, Toronto, Ontario, Canada

rezumat

Interesul actual pentru efectele anticonvulsivante ale acetonei provine din studii legate de dieta ketogenică (KD). Într-o serie de lucrări recente, Likhodii și colegii săi au susținut „ipoteza acetonei” a acțiunii KD (Likhodii și colab., 2000; Likhodii și Burnham 2002a, 2002b; Likhodii și colab., 2003; Likhodii și Burnham, 2004). Această ipoteză sugerează că KD oprește convulsiile, deoarece ridică nivelul sângelui și al creierului cetonelor și, în special, al acetonei. Se presupune că acetona are efecte anticonvulsivante directe. Următoarea discuție va revizui KD, corpurile cetonice pe care le ridică și proprietățile anticonvulsivante ale acetonei.

Dieta cetogenică și corpurile cetonice

KD, o dietă anticonvulsivantă, constă în mod clasic din patru părți de grăsime într-o parte din carbohidrați și proteine ​​combinate în greutate (Vining, 1999). Forțează corpul să folosească grăsimile ca sursă majoră de energie. Deoarece grăsimile sunt metabolizate în ficat, se produc trei metaboliți de interes: acetoacetat, beta-hidroxibutirat și acetonă. Acestea sunt denumite „corpuri cetonice” (Fig. 1).

biblioteca

Răspunsurile la doză pentru acetonă la modelele animale de convulsii și epilepsie. Curbele doză - răspuns pentru acetonă testate în patru modele de convulsii pe animale. Doza eficientă în anii 50 (ED50) indică doza care a suprimat activitatea convulsivă la 50% dintre subiecți. Din datele referitoare la modelul de aprindere, cercurile deschise se referă la suprimarea convulsiei generalizate, iar cercurile umplute se referă la suprimarea focalei amigdalei după descărcare. Această figură este reprodusă, cu permisiunea, din Likhodii și colab., 2003 .

Efectele anticonvulsivante ale cetonelor

Am investigat recent efectele anticonvulsivante ale celor trei corpuri cetonice. În mâinile noastre, nici acetoacetatul, nici beta - hidroxibutiratul nu aveau proprietăți anticonvulsivante (Likhodii, date nepublicate). Cu toate acestea, pot exista unele întrebări cu privire la starea acetoacetatului, întrucât un studiu a raportat activitate anticonvulsivantă într-un model de șoarece sensibil la convulsii audiogene (Rho și colab., 2002). Într-un studiu mai amplu care a implicat mai multe modele animale de convulsii, am confirmat că acetona a manifestat în mod clar eficacitate anticonvulsivantă la concentrații relevante terapeutic și netoxice (Likhodii și colab., 2003).

Istoria acetonei ca anticonvulsivant

Ideea că creșterea nivelului de cetonă din sânge (în special, acetonă) ar putea fi responsabilă pentru efectele anticonvulsivante ale KD nu este nouă. Wilder (1921) a propus mai întâi o acțiune anticonvulsivantă a cetonelor atunci când a introdus dieta. Prima observație experimentală care confirmă ipoteza lui Wilder a fost făcută de Keith (Keith, 1931, 1932, 1933). Testând un număr de compuși împotriva convulsiilor induse de tuonă la iepuri, Keith a raportat efecte anticonvulsivante atât ale acetonei, cât și ale acetoacetatului. Un studiu ulterior a fost realizat de Driver (1947). Aparent necunoscând raportul lui Keith, Driver se uita la capacitatea compușilor de a ridica pragurile de convulsii, folosind fenitoina ca un control pozitiv. Șoferul a constatat că acetona a ridicat pragurile de convulsie mai eficient decât fenitoina. De pe vremea conducătorului auto, au existat mai mult de cincisprezece studii care au raportat efectele anticonvulsivante ale acetonei (pentru referințe, a se vedea Likhodii și Burnham, 2004). Astfel, „ipoteza acetonei” datează din anii 1940.

Acetona are un spectru larg de acțiuni anticonvulsivante

Studiile noastre recente au crescut din interesul nostru pentru KD. Aceștia au implicat teste de acetonă la modelele animale utilizate în dezvoltarea medicamentelor și au relevat o serie de caracteristici ale acetonei ca anticonvulsivant. La fel ca KD, acetonă pare să aibă un spectru larg de activitate anticonvulsivantă. În experimentele recente, am constatat că este activ în modele animale de convulsii tonico-clonice (modelul de electroșoc maxim), convulsii tipice de absență (modelul pentilenetetrazol subcutanat), convulsii parțiale complexe cu generalizare secundară (modelul de aprindere a amigdalei) și convulsii de absență atipice asociate cu sindromul Lennox-Gastaut (modelul AY9944) (Likhodii și colab., 2003).

Curbele doză-răspuns derivate din aceste studii sunt prezentate în Fig. 1. Acetona a fost cea mai eficientă împotriva crizelor maxime de electroșoc (MES) și a crizelor AY9944. La fel ca majoritatea anticonvulsivantelor, a fost cel mai puțin eficient împotriva convulsiilor focale în modelul de aprindere a amigdalei. Dozele eficiente de cincizeci (adică ED50) sunt considerabil mai mari decât cele ale anticonvulsivantelor standard (Krall și colab., 1978) - cu excepția poate pentru valproat (Tabelul 1). Aceste doze au produs concentrații în plasmă și lichid cefalorahidian de 1-30 mM, proporționale cu doza (Likhodii și colab., 2003). Nivelurile de acetonă produse de KD, de altfel, sunt în intervalul 1-8 mM (Musa - Veloso și colab., 2006). În mâinile noastre, metaboliții acetonei nu s-au dovedit a fi anticonvulsivanti. Se pare că este acetonă însăși, care are o putere anticonvulsivantă (Likhodii, observații nepublicate). Un studiu recent realizat de Gasior și colab. (2007) a ajuns la concluzii similare .

Model ED50 (mg/kg)
MES 383
PTZ 563
Aprinderea (generalizată) 761
Aprindere (focală) Cea mai frecventă 1.539
AY - 9944 232

Acetona este anticonvulsivantă la doze netoxice

În timp ce ED50 au fost mari, doza toxică cincizeci (TD50) a fost, de asemenea, mare, depășind 1.500 mg/kg. Indicii terapeutici (TD50/ED50) au variat de la 1,2 (focalizarea amigdalei aprinse) la 6 (modelul AY9944) (Likhodii și Burnham, 2004). Valproat, în comparație, a avut un indice terapeutic de aproximativ 2 atunci când a fost testat în aceeași paradigmă. Din câte știm, testarea toxicității complete - inclusiv testarea sistemelor de organe după administrarea acută, subcronică și cronică - nu a fost efectuată pentru acetonă. Cu toate acestea, copiii cu KD mențin niveluri ridicate de acetonă (Musa - Veloso și colab., 2006) de ani de zile fără efecte negative aparente.

Toleranța la efectele anticonvulsivante ale acetonei nu a fost testată

Întrebarea dacă efectele anticonvulsivante ale acetonei sunt de lungă durată sau dacă toleranța (o pierdere a activității anticonvulsivante) s-ar dezvolta, nu a fost încă abordată. Cu toate acestea, copiii nu devin toleranți la efectele anticonvulsivante ale KD. Dacă efectele KD sunt mediate de acetonă, atunci este posibil ca toleranța să nu se dezvolte la efectele anticonvulsivante ale acetonei.

Acetona probabil nu prezintă interacțiuni medicamentoase majore

Interacțiunile medicamentoase anticonvulsivante sunt adesea legate de metabolismul hepatic, cel puțin în ceea ce privește farmacocinetica. Acetona este metabolizată doar parțial. Aproximativ 30% se elimină nemodificat prin respirație și urină. La concentrații fiziologice, restul de 70% este metabolizat de ficat de către CYP2E1 (Chen și colab., 1997). CYP2E1 este indus de acetonă (Chen și colab., 1997). Cu toate acestea, CYP2E1 este implicat doar în metabolismul unui număr mic de medicamente. Substraturile cunoscute sunt anestezicele, teofilina și etanolul (Loi și colab., 1989; Kharasch și colab., 1994; Spracklin și colab., 1997). Prin urmare, acetona nu ar intra probabil în interacțiuni cu medicamentele anticonvulsivante standard.

Nivelurile de acetonă ar putea fi afectate de activitatea de confiscare

O posibilă complicație pentru utilizarea acetonei în terapie este faptul că nivelurile de acetonă ar putea fi afectate de activitatea convulsivă. La modelele animale, nivelurile de acetonă sunt reduse cu 20% după activitatea convulsivă (Nylen, date nepublicate). Acest lucru ar putea însemna că dozele ar trebui ajustate în sus la pacienții ale căror convulsii nu au fost controlate complet.

Moleculele asemănătoare acetonelor sunt, de asemenea, anticonvulsivante

Am testat o serie de molecule asemănătoare acetonelor în modele de capturi animale. Analogii diferă de acetonă prin faptul că au un lanț lateral de carbon extins. Unii dintre acești compuși sunt mai puternici decât acetonă în sine și au un indice terapeutic mai bun (Likhodii și Burnham, date nepublicate).

Acetona poate avea un receptor endogen

Cu analogi de acetonă, potența tinde să crească până la 10 atomi de carbon, moment în care dispare. Acest lucru sugerează că poate exista un „receptor” de acetonă, posibil un site situat într-un buzunar obligatoriu de o dimensiune specifică (Likhodii și Burnham, date nepublicate).

Concluzii

Acetona are efecte anticonvulsivante cu spectru larg, care apar la doze netoxice. Aceasta este o proprietate a acetonei în sine și nu a metaboliților săi. Efectele anticonvulsivante superioare se găsesc la unii analogi de acetonă care s-au format prin extinderea lanțului lateral al acetonei. Acetona sau analogii săi ar putea fi dezvoltate pentru utilizare în tratamentul epilepsiei.

Confirmare

Confirm că am citit poziția Jurnalului cu privire la problemele implicate în publicarea etică și afirm că acest raport este în concordanță cu aceste linii directoare. Această cercetare a fost susținută de fonduri de la Institutele canadiene de științe ale sănătății și de la catedra Michael Bahen de cercetare a epilepsiei. Autorii vor să mulțumească dnei. Heidi Wong pentru ajutor la pregătirea manuscrisului.

Dezvăluire: Autorii declară că nu există conflicte de interese.