Capitol: 3 Etiologie și inferență cauzală

În urma prezentării conceptuale a lui Robert Waterland și Andrea Baccarelli, participanții la atelierul din sesiunea 2, moderată de Karen Lillycrop de la Universitatea din Southampton, au analizat modul în care riscul obezității infantile poate fi afectat de (1) nutriția maternă și paternă și alte expuneri înainte de concepție, ( 2) nutriția și sănătatea maternei și placentare în timpul sarcinii și (3) nutriția și sănătatea maternă și infantilă postnatală. Acest capitol rezumă prezentările și discuțiile din sesiunea 2.

etiologie

„Obezitatea generează obezitate”, a început Jacob Friedman de la Universitatea din Colorado, Denver. Friedman a discutat despre date despre animale și oameni care demonstrează că atât expunerea prenatală, cât și cea postnatală la obezitatea maternă predispun bebelușii la boala metabolică cu debut precoce și la obezitatea infantilă. De exemplu, studiile efectuate pe mame însărcinate obeze și nou-născuți indică faptul că indicele de masă corporală (IMC) al mamelor înainte de sarcină, dar nu grăsimea sugarului, este predictiv pentru o grăsime hepatică mai mare la vârsta de 2 săptămâni, care continuă să crească în timpul alăptarea. Friedman a explicat că excesul de combustibil matern la mamele obeze care traversează placenta nu au unde să meargă decât în ​​ficatul fetal și a sugerat că acest efect transgenerațional al ficatului gras al obezității materne poate fi însoțit de modificări epigenetice ale ficatului descendent și ale altor țesuturi la vârsta de 1 an . Postnatal, dovezile mamelor care alăptează indică faptul că dieta maternă și obezitatea pot afecta și funcția imună și, prin diferite mecanisme, au un impact asupra comportamentului sugarului, creșterea în greutate și riscul de obezitate.

Linda Adair, de la Universitatea din Carolina de Nord, a descris inechitățile între diferitele grupuri socio-economice, care se referă la o serie de expuneri și rezultate prenatale și postnatale legate de obezitate. Exemple de disparități prenatale semnificative între diferitele grupuri socio-economice includ diferențe în ceea ce privește supraponderalitatea părinților și creșterea în greutate gestațională. Exemple de disparități semnificative postnatale includ diferențele în ceea ce privește supraponderabilitatea și obezitatea la copiii cu vârsta sub 5 ani. Adair a remarcat faptul că ratele de obezitate infantilă cu cea mai rapidă creștere la nivel mondial sunt în grupurile cu venituri mici. Adair a introdus, de asemenea, o discuție despre „ipoteza nepotrivirii”, adică noțiunea că riscul de obezitate infantilă pare a fi cel mai mare în rândul fetușilor subnutriți. Ipoteza nepotrivirii a fost revizuită de mai multe ori mai târziu în cadrul atelierului.

În timp ce majoritatea prezentărilor și discuțiilor atelierului s-au concentrat pe expunerea maternă și efectul acesteia asupra riscului de obezitate infantilă, Stephen Krawetz de la Școala de Medicină a Universității de Stat Wayne și-a concentrat atenția asupra, în cuvintele sale, a ceea ce „oferă tata”. El a oferit o imagine de ansamblu asupra rolului spermei în dezvoltarea timpurie; a descris numeroasele tipuri diferite de molecule de ARN pe care spermatozoizii le livrează ovocitului, inclusiv câteva care au fost implicate ca având un rol de dezvoltare timpuriu în obezitate; și au discutat dovezi ale moștenirii transgeneraționale mediate de epigenetic prin linia paternă.

Caroline Relton de la Universitatea Newcastle a subliniat că atât supra-nutriția, cât și subnutriția în timpul sarcinii pot avea un impact asupra adipozității copilăriei. În opinia ei, dovezile sunt convingătoare. Întrebarea pentru ea este: Care este rolul epigeneticii? Relton a afirmat că, în timp ce identificarea asocierilor dintre tiparele de metilare și fenotipuri a devenit simplă, deducerea cauzalității rămâne o provocare. Revizuind și extinzând ideile introduse de Andrea Baccarelli în secțiunea anterioară, Relton a prezentat pașii necesari pentru a deduce cauzalitatea, a dat numeroase exemple și a analizat modalități de îmbunătățire a acestor pași. Printre alte sugestii, ea a solicitat măsuri mai rafinate ale obezității materne, o conștientizare crescută a capcanelor studiilor de asociere și utilizarea triangulației între mai multe studii pentru a deduce cauzalitatea.

Obezitatea maternă din Statele Unite a atins un punct care îl obligă pe Jacob Friedman să întrebe: „Cum ar putea acest lucru să nu aibă impact asupra rezultatelor sugarilor?” Se estimează că 60% dintre femeile cu vârste cuprinse între 20 și 39 de ani sunt supraponderali sau obezi (IMC> 25), 33% fiind obezi (IMC> 30)

1 Această secțiune rezumă informațiile și opiniile prezentate de Jacob Friedman, Ph.D., Universitatea din Colorado, Denver.

și aproximativ 8,5% obezi severi (IMC> 40) (Ogden și colab., 2014). În funcție de rasă și etnie, aproape 80% dintre femeile hispanice și negre din acea categorie de vârstă sunt supraponderale sau obeze. Există asociații cunoscute între obezitatea maternă și obezitatea cu debut precoce, sindromul metabolic și ficatul gras și bolile cardiovasculare la copii (Brumbaugh și colab., 2013; Lawlor și colab., 2011; Smith și colab., 2009). Datele epidemiologice sugerează că efectul obezității materne asupra descendenților nu se limitează la viața neonatală, afectând descendenții de-a lungul întregii vieți, independent de factorii stilului de viață (Pirkola și colab., 2010). Cu toate acestea, în mod surprinzător se știe puțin despre modul în care obezitatea maternă poate influența riscul obezității la nou-născutul uman.

Atât studiile la animale, cât și la oameni au arătat semne ale unor modele de metilare aberante - precum și disfuncții mitocondriale - la copiii născuți de mame obeze (Borengasser și colab., 2013). Cercetătorii au raportat modificări de metilare în sângele din cordonul ombilical sau în placentă asociate nu numai cu expunerea intrauterină la obezitatea maternă, ci și la diabetul matern și la foamete (El Hajj et al., 2014). În opinia lui Friedman, modificările epigenetice asociate cu expunerea intrauterină la obezitatea maternă sunt probabil specifice țesuturilor, deși nu este clar în ce măsură. Cea mai mare întrebare pentru el este dacă asociațiile epigenetice sunt cauzale. Indiferent de cauzalitate, într-un editorial din 2011 bazat pe un studiu care arată că statutul de metilare a genelor specifice din sângele cordonului uman a prezis dezvoltarea ulterioară a obezității infantile, Friedman și coautorul său au considerat dacă analiza epigenetică la naștere poate fi utilă pentru identificarea riscului viitor de obezitate. (Choudhury și Friedman, 2011).

Nu „doar mama” afectează epigenomul sugarului, a spus Friedman. De asemenea, placenta contează. Transcriptomul placentar poate fi foarte diferit între pacienții slabi și obezi, multe gene ale căilor inflamatorii fiind activate devreme în placentă la mamele obeze (Basu și colab., 2011). Fetusii își derivă semnalele din placentă, epigenomul lor fiind informat de orice traversează bariera placentară și rezultatele se joacă în cele din urmă în metabolomul, epigenomul și proteomul sugarului.

Grupul de cercetare al lui Friedman și-a concentrat multe dintre eforturile pe ceea ce mănâncă femeile obeze când rămân însărcinate și modul în care dieta lor afectează producția de combustibil, masa țesutului adipos și inflamația la nou-născut. Folosind date de imagistică prin rezonanță magnetică (RMN), el și echipa sa pot examina unde se acumulează grăsimea la sugar. În plus, prin recoltarea celulelor stem mezenchimale derivate din cordonul ombilical de la nou-născuții expuși la obezitate maternă, aceștia sunt, de asemenea, capabili să detecteze semnăturile epigenetice asociate cu obezitatea maternă. Celulele stem derivate din mezenchim (MSC), a explicat Friedman, sunt o populație de celule stem din cordonul ombilical care pot fi programate să se dezvolte fie în miocite, fie în adipocite, în funcție de ceea ce sunt expuse celulele stem (Gang et al.,

2004; Janderova și colab., 2003). Diferențierea MSC către adipocite sau miocite poate fi importantă pentru o dezvoltare adecvată a țesutului în utero, în special deoarece există o fereastră mare în care adipogeneza și miogeneza se suprapun în timpul dezvoltării fetale.

Programarea metabolică în făt: este o chestiune de grăsime?

Friedman a colaborat cu Kevin Grove la Centrul Național de Cercetare a Primatelor din Oregon pentru a dezvolta un model de primate neumane pentru a studia efectele dietei materne, ale obezității materne și ale diabetului zaharat gestațional asupra dezvoltării sistemelor metabolice în uter și asupra comportamentului sugarului și a bolii postnatale. căi.

O constatare cheie din aceste studii este că ficatul fetusilor de la mame hrănite cu o dietă bogată în grăsimi înainte de concepție este, Friedman a spus, „plin de lipide” (McCurdy și colab., 2009). Acumularea de lipide în ficat nu este benignă, a explicat Friedman. Ficatii sunt de fapt intr-o stare de stres oxidativ. McCurdy și colab. (2009) cercetătorii au hrănit o dietă de control chow la o păstăie de animale și o dietă bogată în grăsimi la cealaltă păstăie, au împerecheat animalele, apoi au efectuat o secțiune C și au testat ficatul fetal. pentru că

au fost, de asemenea, curioși cu privire la modul în care o schimbare a dietei ar avea impact asupra acumulării de lipide în ficat, după secțiunea C, au pus animalele care fuseseră la o dietă bogată în grăsimi pe o dietă sănătoasă și au efectuat o a doua analiză a ficatului fetal din sarcini. În al doilea test, au observat o reducere, dar nu o inversare totală, a trigliceridelor hepatice. Friedman a remarcat că, deși ficatul este o sursă de patologie legată de o dietă bogată în grăsimi, de fapt, expunerea alimentară afectează fiecare organ al animalului, inclusiv creierul.

Pentru a vedea dacă același fenomen apare la oameni, Friedman și colaboratorii săi au colectat date RMN la sugarii născuți de mame cu diabet gestațional și au estimat cantitatea de grăsime din ficat (adică, folosind raportul dintre apă și grăsimi în ficat). Într-un studiu realizat pe 13 sugari născuți de mame cu greutate normală și 12 sugari născuți de mame obeze, Brumbaugh și colab. (2013) au descoperit că lipidele hepatice la sugarii născuți de mame obeze cu diabet gestațional au fost cu 72% mai mari decât la cei născuți de mame cu greutate normală cu diabet gestațional.

Descoperirea surprinzătoare din Brumbaugh și colab. (2013), în opinia lui Friedman, a fost că IMC matern înainte de sarcină, nu masa de grăsime pentru sugari, a prezis masa de grăsime hepatică. Spre deosebire de adulți, care dacă dezvoltă un ficat gras au multă obezitate centrală, sugarii nu se nasc cu obezitate centrală și au foarte puțină grăsime viscerală. Friedman a interpretat această constatare în sensul că combustibilii unei mame obeze nu au unde să meargă decât în ​​ficatul fetal și că obezitatea ei, nu a sugarului, determină dacă un copil se va naște cu un ficat gras. Friedman a observat că există un risc ridicat de boli ale ficatului gras la copiii care sunt obezi, probabil că aproximativ 55% dintre copiii care sunt obezi au ficat gras la „prima lovitură”, adică din cauza geneticii, poate a epigeneticii și în expuneri utero (Anstee și Day, 2013). „A doua lovitură”, adică atunci când acumularea de lipide hepatice se dezvoltă într-o formă mai severă de boală hepatică grasă nealcoolică (NAFLD), rezultă din stresul oxidativ, leziunea hepatocitelor și inflamația (Vos și colab., 2013). Al doilea hit, a explicat Friedman, probabil nu apare in utero.

Întrebarea pentru Friedman este, sunt efectele obezității materne asupra masei grase din ficatul descendenților reversibile? Într-un studiu realizat cu macaci, folosind din nou animale care au fost hrănite fie cu o dietă de control, fie cu o dietă bogată în grăsimi, Friedman și echipa sa de cercetare au înțărcat descendenții mamelor care urmau o dietă bogată în grăsimi, urmând o dietă sănătoasă la 7 luni. Apoi, la vârsta de 1 an, au testat ficatul descendenților. Au descoperit că ficatul juvenil de la animale născute de mame cu o dietă bogată în grăsimi, dar înțărcați cu o dietă sănătoasă, a crescut activarea genei lipogenezei hepatice de novo (Thorn și colab., 2014). Mai important, atunci când au analizat mai atent cine sunt mamele, au descoperit o activare crescută a căilor lipidice hepatice numai la descendenții născuți de mame cu diete bogate în grăsimi, care erau foarte rezistente la insulină.

La nivel molecular, a explicat Friedman, combustibilii din dieta bogată în grăsimi traversează placenta și probabil copleșesc mitocondriile, creând stres oxidativ și o pierdere a controlului genelor pentru lipogeneza de novo și declanșând căi de inflamație care stabilesc scena pentru NAFLD cu risc crescut la adolescenții obezi și adulții tineri.

Influențele postnatale ale dietei materne și ale laptelui matern asupra microbiomului sugarului

În ceea ce Friedman se referea la o lucrare „remarcabilă”, Koren și colab. (2012) au raportat că atunci când microbiomul normal al unei femei în primul trimestru de sarcină este transplantat într-un șoarece gnotobiotic (adică un șoarece fără microbiom), șoarecele se dezvoltă normal. Dar dacă microbiota modificată a unei femei aflate în al treilea trimestru de sarcină este transplantată într-un șoarece gnotobiotic, șoarecele devine gras și dezvoltă desensibilizarea insulinei. Aceste descoperiri au ridicat o îngrijorare pentru Friedman, adică ce se întâmplă cu sugarii lor atunci când femeile intră în sarcină cu un microbiom deja dezordonat?

Ca exemplu de ceea ce se întâmplă la primate, din nou cu animalele născute de mame hrănite cu o dietă bogată în grăsimi, dar apoi au trecut la o dietă sănătoasă la înțărcare-

ing, Ma și colab. (2014) au raportat că dieta maternă în timpul sarcinii a modificat microbiomul descendenților astfel încât, chiar și atunci când descendenții au fost trecuți la o dietă mai sănătoasă, au păstrat microbiomul primit de la mame un an mai târziu.

Friedman și echipa sa testează în prezent dacă obezitatea maternă la om afectează în mod direct dezvoltarea microbiomului sugarului și este asociată cu creșterea adipozității în primele 4 luni de viață. Mai exact, ei evaluează patru fenotipuri materne în perioada perinatală și gestațională: greutate normală, supraponderalitate sau obezitate, diabet de tip 2 și diabet gestațional. Toți sugarii sunt născuți vaginal, niciuna dintre mame cu antibiotice și toți aceștia sunt de acord să alăpteze cel puțin primele 4 luni. Cercetatorii analizeaza atat microbiomii materni cat si cei infantili si isi evalueaza asocierile cu adipozitatea infantila.

În ceea ce privește relația dintre laptele matern de la mamele obeze și inflamația descendenților, colega lui Friedman, Bridget Young, a arătat că, deși cantitatea de trigliceride din laptele matern nu este semnificativ diferită la 2 săptămâni între mamele obeze și cele cu greutate normală, există o creștere izbitoare. în niveluri de leptină, insulină și acizi grași pro-inflamatori (adică raportul de acizi grași n-6/n-3). Mai mult, nivelurile de leptină și insulină și raporturile de acizi grași n-6/n-3, la rândul lor, sunt asociate cu compoziția microbiomului pentru sugari. Friedman a interpretat aceste constatări ca însemnând că expunerea la dieta maternă prin laptele matern pare a fi modelul microbiomului sugarului și, prin urmare, ar putea fi fie protejarea intestinului sugarului, fie făcând sugarii mai predispuși la inflamație și creștere în greutate, dar acest lucru nu se știe încă.

În concluzie, Friedman a împărtășit câteva gânduri finale:

  • Oamenii împărtășesc un microbiom de bază, dar diferă în funcție de gene, specii, ecologie și număr de gene sau bogăție.
  • Microbiomul intestinal este dinamic, dar intervalele sale de timp sunt în mare parte necunoscute.
  • Deși modificările dietei pot duce la modificări pe termen scurt ale microbiomului, nu este clar care dintre aceste modificări sunt reversibile. În modelul de primate neumane studiat de Friedman și colegii săi, unele dintre schimbări sunt reversibile, dar majoritatea nu.
  • În timp ce bogăția genică a microbiomilor este un stratificator cheie pentru răspunsul la intervenția dietetică, provocând obezitate la șoareci, șoarecii revin înapoi, astfel încât răspunsul nu este permanent.

  • Unii metaboliți derivați din microbiomi pot avea un efect pozitiv asupra activității antiinflamatorii sau recoltării de energie, în timp ce alții sunt toxici pentru gazdă.
  • O întrebare cheie pentru Friedman este: se pot identifica specii sau modele specifice ale microbiomului intestinal care ar putea fi relevante ca ținte pentru obezitate?

Linda Adair a definit disparitatea ca o mare diferență sau o lipsă de egalitate. O parte a provocării de a înțelege obezitatea infantilă este variația substanțială a prevalenței obezității în rândul copiilor de diferite vârste și rase sau etnii (Ogden și colab., 2014) (vezi Figura 3-1). Folosind date dintr-o bază de date foarte mare din Statele Unite, Ogden și colab. (2014) au raportat variații ale prevalenței obezității chiar și în intervalul de vârstă de 11 luni. La copiii cu vârsta cuprinsă între 2 și 5 ani, cele mai mari rate de obezitate sunt la indienii americani și nativii din Alaska, iar cele mai mici rate sunt la albii non-hispanici.

Variația largă observată în Statele Unite este observată și la nivel global, potrivit Adair, datele Departamentului Sănătate și Servicii Umane din 26 de țări cu venituri mici și medii care arată o gamă de greutate-lungime/înălțime Z - scoruri de sub 2.0 la peste 14.0, majoritatea țărilor având scoruri Z mai mari de 2.0.

Disparități cu implicații pentru obezitatea copilului

Adair a identificat mai multe tipuri de disparități cu implicații importante pentru obezitatea copiilor, dintre care cele mai mici sunt disparități în resurse, în special resurse care promovează sănătatea, cu o gamă largă de factori socioeconomici (de exemplu, bogăție, venituri, educație, statut social) creând disparități atât în ​​ceea ce privește expunerile nutriționale (adică disponibilitatea alimentelor, securitatea alimentară și calitatea dietei), cât și oportunitățile de activitate fizică.

De asemenea, având implicații importante pentru obezitatea copiilor sunt numeroasele disparități pronunțate în expunere, în special expunerile patogene legate de calitatea slabă a apei, problemele de igienă și igienă și spațiile de locuit apropiate. Adair, observă Adair, persoanele care sunt cele mai dezavantajate sunt, de asemenea, mai expuse la pesticide și metale toxice. În plus, Adair a menționat disparitățile în ceea ce privește stresul și sprijinul social care rezultă din provocări financiare, variații ale mediului fizic, factori emoționali și diferite tipuri de evenimente din viață.