Abstract

Raţional

Mecanismul implicat în AD este complex, ceea ce a determinat dezvoltarea de compuși care ar putea interacționa simultan cu mai multe ținte potențiale. Aici, raportăm un nou compus sintetizat SCR-1693, care este conceput pentru a viza atât canalele AChE, cât și canalele de calciu, care sunt potențiale pentru terapia AD.

canalelor

Obiective

Am investigat efectele SCR-1693 asupra canalelor AChE și calciu, efectele neuroprotecției și anti-amneziei la șoarecii injectați cu icv-Aβ25-35 și mecanismele potențiale.

Metode

Testul activității AChE, conținutul intracelular de Ca 2+ și măsurarea curenților de calciu și determinarea morții celulare induse de Aβ25-35 au fost efectuate pentru validarea țintelor proiectate și neuroprotecția SCR-1693. Șoarecii au fost administrați oral cu SCR-1693 o dată pe zi după o injecție cu Aβ25-35. Testul labirintului de apă Morris și al labirintului Y, precum și detectarea proteinelor hipocampice au fost efectuate în zilele 5-10, ziua 11 și ziua 8. Numărul neuronilor piramidali, activitatea AChE hipocampală și transmisia sinaptică au fost măsurate în ziua 12.

Rezultate

SCR-1693 a acționat ca un inhibitor selectiv, reversibil și necompetitiv al AChE și ca un blocant de canale de calciu neselectiv cu tensiune. SCR-1693 a inhibat, de asemenea, creșterea activității AChE în hipocampul șoarecelui. SCR-1693 a fost mai eficient decât donepezilul și memantina în prevenirea afectării memoriei pe termen lung și pe termen scurt indusă de Aβ25-35, menținând transmisia bazală a sinapselor colaterale-CA1 ale Schaffer și susținând LTP în hipocampul șoarecelui. SCR-1693 a atenuat moartea indusă de Aβ25–35 a celulei SH-SY5Y și pierderea neuronilor piramidali hipocampici și a reglementat cascada de semnal indusă de Aβ25–35 în neuroni.

Concluzii

Toate aceste descoperiri au indicat faptul că SCR-1693, ca agent cu direcție dublă țintă, este un candidat considerabil pentru terapia AD.

Aceasta este o previzualizare a conținutului abonamentului, conectați-vă pentru a verifica accesul.