Gabor E. Linthorst

Departamentele de * Endocrinologie și Metabolism,

referă

Hans J. Avis

Marcel Levi

‡ Medicină internă, Centrul Medical Academic, Amsterdam, Olanda

Abstract

Disfuncția trombocitelor în insuficiența renală este atribuibilă nivelurilor ridicate de molecule mici, parțial dializabile cunoscute sub numele de toxine uremice, de unde și termenul de „trombocitopatie uremică”. Deși o varietate de părți contribuie la disfuncția trombocitelor sau la interacțiunile anormale dintre trombocite și peretele vascular, ureea rămâne un factor potențial. Aici, am studiat trei membri ai familiei cu azotemie familială, un sindrom rar autosomal dominant caracterizat prin uree plasmatică ridicată care rezultă din excreția urinară afectată, dar funcția renală normală în caz contrar. Funcția trombocitelor, evaluată in vitro și prin timpul tradițional de sângerare, a fost normală la toți indivizii. Funcția anormală a trombocitelor la pacienții cu insuficiență renală nu este cauzată de concentrații mari de uree.

Disfuncția trombocitelor este adesea observată la pacienții cu boală renală avansată, iar ureea este considerată unul dintre metaboliții responsabili. 1, 2 În consecință, trombocitopatia uremică este frecvent utilizată pentru a descrie această tulburare. Contribuția exactă a ureei la disfuncția trombocitelor spre deosebire de alți metaboliți din plasma uremică este dificil de evaluat, deoarece ambii cresc în același timp la astfel de indivizi.

Trei pacienți cu azotemie familială rară (OMIM # 109160) ne-au permis să evaluăm funcția trombocitelor în stabilirea unor niveluri plasmatice ridicate de uree. Azotemia familială a fost descrisă pentru prima dată ca o tulburare autosomală dominantă în 1978, 3 și doar un alt caz a fost descris de atunci. 4 Pacienții cu azotemie familială au izolat niveluri ridicate de uree ca urmare a defectelor încă neexplicate ale excreției de uree. În ciuda nivelului ridicat de uree, indivizii afectați au o funcție renală normală și o sănătate aparent bună.

Ambii pacienți adulți (cazul indicelui și fratele ei) din studiul nostru au fost cunoscuți că au un nivel ridicat de uree cu niveluri normale de creatinină serică încă din copilărie. Deși un nefrolog pediatric le-a văzut ocazional, nu a fost pus un diagnostic definitiv în acel moment. Studiile privind funcția renală efectuate la vârsta de 3 ani în cazul indicelui au demonstrat funcția renală normală (GFR 74 ml/min pe 1,73 m 2 cu un debit plasmatic renal estimat de 379 ml/min) cu capacitate suboptimală de concentrare a urinei (607 mOsm/L după administrarea desmopresinei). Cu toate acestea, excreția sa de uree a fost extrem de scăzută (1,1 ml/min). În cele din urmă, din cauza staturii reduse, s-a decis impunerea unei diete cu restricție de proteine ​​și, în ciuda acestei diete, ea a continuat să crească.

Ambii pacienți au fost pierduți pentru urmărire până când cazul indicelui, la vârsta de 29 de ani, a avut un copil cu aceleași anomalii biochimice. Atât cazul index, cât și fratele ei afectat în mod similar, părinții lor și nou-născutul au fost reexaminate. Cazul index și fratele ei nu prezentau simptome de uremie; în special, nu au prezentat greață, mâncărime sau sângerări spontane. Examenul fizic la momentul acestui studiu a demonstrat doi adulți în stare bună de sănătate, în afară de faptul că sunt scurți (aproximativ 150 cm). TA au fost normale, la fel ca și nivelurile de hemoglobină (Tabelul 1). Nivelurile de uree din sânge au fost ridicate, cu clearance-ul ureei sever redus (aproximativ 5 ml/min) în cazul indicelui și fratele ei și nou-născutul. Toți membrii genealogiei noastre au avut clearance-uri normale ale creatininei și s-a făcut un diagnostic de azotemie familială. Presupunem că genealogia noastră se comportă într-un mod autosomal dominant. Deși ambii părinți ai cazului index au niveluri normale de uree din sânge, mama cazului index are un clearance redus al ureei și probabil este un purtător cu penetranță incompletă sau mozaic.

tabelul 1.

Parametru Uree de sânge (mg/dl) Creatinină din sânge (mg/dl) Clearance de uree (ml/min) Clearance de creatinină (ml/min) Hemoglobină (g/dl) Ivy Timp de sângerare (minute) PFA Epi (secunde) PFA ADP (secunde)
Valorile normale 80> 90 pentru bărbați,> 80 pentru femei> 13 pentru bărbați,> 12 pentru femele2,5 până la 7,5 Tabelul 1). Un analizor automat al funcției trombocitelor a arătat timpii normali de coagulare ca răspuns la ADP și epinefrină în cazul indicelui și la epinefrină la copilul ei. În plus, testele de agregare ca răspuns la acidul arahidonic și colagen au fost ireversibile la copil, ceea ce este, de asemenea, compatibil cu funcția normală a trombocitelor (datele nu sunt prezentate).

Până în prezent, defectul molecular subiacent în azotemia familială este neclar. Se știe că mai mulți transportori de uree (UT) joacă un rol în eliminarea ureei (UT-A, UT-B), dar modelele nule de șoarece ale acestor transportoare nu exprimă niveluri ridicate de uree. 5 Astfel, o deficiență a acestor transportatori la adulții descriși pare puțin probabilă.

Azotemia familială este o variantă genetică umană unică pentru a studia efectele nivelurilor ridicate de uree în absența altor metaboliți toxici observați în insuficiența renală. Trombocitopatia uremică este cauzată de afectarea funcției trombocitelor sau de anomalii ale peretelui trombocitar la pacienții cu insuficiență renală severă6, deși efectul toxic exact al nivelurilor ridicate de uree asupra trombocitelor nu este studiat într-o astfel de stare umană curată. Nici simptomele uremice, nici pericardita nu au fost observate la cei trei pacienți descriși aici, care au avut niveluri cronice ridicate de uree cu funcție renală altfel normală.

Mai mulți factori sunt implicați în apariția disfuncției plachetare la pacienții cu insuficiență renală. Acestea ar putea fi derivate din trombocite, derivate din peretele vasului sau cauzate de alți factori. Există dovezi contradictorii cu privire la motivele pentru care se constată anomalii ale trombocitelor în insuficiența renală, dar sunt raportate în mod regulat creșteri ale AMPc și scăderi ale formării tromboxanului A2. Sinteza crescută a prostaciclinei, un inhibitor al funcției plachetare sau un defect cantitativ sau calitativ al factorului von Willebrand atribuit endoteliului vascular modificat și poate influența, de asemenea, funcția trombocitelor. 7 În cele din urmă, un hematocrit scăzut, care duce la afectarea aderenței trombocitelor la peretele vasului și niveluri ridicate de oxid nitric, un inhibitor puternic al funcției plachetare, pot contribui, de asemenea, la disfuncția trombocitelor.

Metaboliții menționați anterior nu au fost măsurați la pacienții noștri, dar clearance-ul normal al creatininei și examinarea fizică nu sugerează că ar exista alte toxine acumulate. Concluzionăm că nivelurile ridicate de uree nu influențează funcția trombocitelor, așa cum se arată la pacienții noștri cu azotemie familială, dar nu putem exclude posibilitatea ca nivelurile ridicate de uree să fie necesare pentru a activa alți metaboliți toxici în situația insuficienței renale.

Metode concise

Pacienți

Pacienții au fost examinați ca parte a îngrijirii de rutină a pacienților, iar sângele și urina au fost obținute de la membrii familiei cu consimțământul informat și renunțarea la comisia de revizuire instituțională (17.07.1891). Evaluarea timpului de sângerare a fost făcută deoarece biopsia renală a fost luată în considerare pentru toți membrii familiei.

Funcția plachetară in vitro

Pentru studierea funcției in vitro a trombocitelor, un ac de fluture a fost introdus în vena cubitală fără utilizarea unui garou. Primele două probe au fost aruncate, după care s-a extras o probă pentru analize ale funcției trombocitelor. Sângele integral a fost anticoagulat cu 3,2% citrat de sodiu (1: 9 vol: vol). Plasma bogată în trombocite (PRP) a fost preparată prin centrifugare la 185 × g timp de 10 minute la temperatura camerei fără frânare. PRP a fost separat de restul celulelor sanguine și, după 30 de minute, s-au efectuat testele. Agregometrul (Chrono-log Platelet Aggregometer, Havertown, PA) a fost calibrat utilizând PRP și plasmă săracă în trombocite preparată prin centrifugare la 2000 × g timp de 15 minute pentru diferența de transmitere a luminii între plasma săracă în trombocite și PRP. Trombocitele au fost activate prin adăugarea de ADP (Bio Data Corp., Horsham, PA) la o concentrație de 5 μmol/L, acid arahidonic (Bio Data Corp.) la o concentrație de 2 mmol/L, ristocetină (Trinity Biotech Company Bray, Wicklow, Irlanda) la o concentrație de 1,25 g/L și colagen de tip I (Chrono-Par; Chrono-log Corp.) la o concentrație de 1,0 mg/L. În plus, au fost efectuate analize folosind un analizor de funcții trombocitare (Siemens, Newark, NJ) folosind cartușe de colagen/epinefrină și colagen/ADP obținute de la producător.

Funcția trombocită Vivo

Funcția plachetară in vivo a fost studiată în funcție de timpul tradițional de sângerare a Iederei. 8 Pe scurt, o incizie de lungime și adâncime standardizate a fost făcută în plexul subpapilar al pielii antebrațului utilizând un dispozitiv Surgicutt (ITC Medical). Presiunea capilară a fost crescută constant prin aplicarea unei manșete BP, umflate la 40 mmHg, pe brațul superior. Ulterior, sângele care a ieșit din incizie a fost îndepărtat cu o bucată de hârtie de filtru până când s-a oprit vărsarea de sânge. Timpul (în minute) dintre incizie și încetarea expirării a fost înregistrat ca timpul de sângerare.

Dezvăluiri

Mulțumiri

Erik-Jan van den Dool a oferit asistență tehnică pentru analizele funcției trombocitelor.