, DVM, dr., Departamentul de Anatomie, Fiziologie și Farmacologie, Colegiul de Medicină Veterinară, Universitatea Auburn

manualul

  • Modele 3D (0)
  • Audio (0)
  • Calculatoare (0)
  • Imagini (0)
  • Barele laterale (0)
  • Mese (3)
  • Videoclipuri (0)

Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg cu trăsături antimicrobiene similare, dar diferă oarecum unele de altele în ceea ce privește spectrul și dispoziția lor farmacocinetică.

Clase

Există trei tetracicline care apar în mod natural (oxitetraciclina, clortetraciclina și demetilclortetraciclina) și mai multe care sunt derivate semisintetic (tetraciclină, rolitetraciclină, metaciclină, minociclină, doxiciclină, lymeciclină etc.) Timpii de eliminare permit o clasificare suplimentară în acțiune scurtă (tetraciclină, oxitetraciclină, clortetraciclină), acțiune intermediară (demetilclortetraciclină și metaciclină) și acțiune îndelungată (doxiciclină și minociclină). Cea mai nouă clasă de antimicrobiene legate de tetraciclină sunt glicilciclinele, reprezentate de tigeciclină, care conține un lanț lateral voluminos în comparație cu minociclina .

Proprietăți generale

Toți derivații tetraciclinei sunt substanțe cristaline, gălbui, amfotere care, în soluție apoasă, formează săruri atât cu acizi, cât și cu baze. Fluoresc în mod caracteristic atunci când sunt expuși la lumina ultravioletă. Cea mai comună formă de sare este clorhidratul, cu excepția doxiciclinei, care este disponibilă sub formă de doxiciclină hiclat sau monohidrat. Tetraciclinele sunt stabile ca pulberi uscate, dar nu în soluție apoasă, în special la intervale mai ridicate de pH (7-8,5). Preparatele pentru administrare parenterală trebuie formulate cu atenție, adesea în propilen glicol sau polivinil pirolidonă cu agenți de dispersie suplimentari, pentru a oferi soluții stabile. Tetraciclinele formează chelați slab solubili cu cationi bivalenți și trivalenți, în special calciu, magneziu, aluminiu și fier. Doxiciclina și minociclina prezintă cea mai mare liposolubilitate și o penetrare mai bună a bacteriilor, cum ar fi Staphylococcus aureus decât grupul în ansamblu. Acest lucru poate contribui la eficacitatea lor în tratamentul bolilor gingivale care pot fi asociate cu glicocalixul bacterian. Tigeciclina este un derivat al glicilciclinei minociclinei; lanțul său lateral mare scade riscul de rezistență.

Activitate antimicrobiană

Mod de acțiune:

Activitatea antimicrobiană a tetraciclinelor reflectă legarea reversibilă la subunitatea ribozomală bacteriană 30S și în mod specific la locul acceptorului aminoacil-ARNt ("A") de pe complexul ribozomal mARN, prevenind astfel translația ribozomală. Acest efect este evident și în celulele de mamifere, deși celulele microbiene sunt selectiv mai sensibile din cauza concentrațiilor mai mari observate. Tetraciclinele pătrund în microorganisme parțial prin difuzie și parțial printr-un sistem dependent de energie, mediat de purtător, responsabil pentru concentrațiile ridicate obținute în bacteriile sensibile. Tetraciclinele sunt în general bacteriostatice, iar un sistem de apărare gazdă receptiv este esențial pentru utilizarea lor cu succes. La concentrații mari, așa cum se poate obține în urină, ele devin bactericide, deoarece organismele par să piardă integritatea funcțională a membranei citoplasmatice. Tetraciclinele sunt mai eficiente împotriva multiplicării microorganismelor și tind să fie mai active la un pH de 6-6,5. Eficacitatea antibacteriană este descrisă ca fiind dependentă de timp.

Rezistență bacteriană:

Cel mai comun mecanism prin care microbii devin rezistenți la tetracicline este acumularea redusă de medicament în organismele susceptibile anterior. Două mecanisme includ 1) absorbția afectată în bacterii, care apare la tulpini mutante care nu au sistemul de transport necesar și 2) achiziția mult mai comună a pompelor de eflux activ mediate de plasmide sau transposon. Genomurile pentru aceste capacități pot fi transferate fie prin transducție (ca în Staphylococcus aureus) sau prin conjugare (ca în multe enterobacterii). Un al doilea mecanism de rezistență este producerea unei proteine ​​"protectoare" care acționează fie prin prevenirea legării, dislocarea medicamentului legat, fie prin modificarea impactului negativ al legării asupra funcției ribozomale. Dintre tetracicline, tigeciclina se caracterizează printr-o rezistență mai mică datorită efluxului sau protecției ribozomale. Rar, tetraciclinele pot fi distruse prin acetilare. Rezistența se dezvoltă încet într-un mod cu mai multe etape, dar este larg răspândită datorită utilizării extinse a concentrațiilor scăzute de tetracicline.

Spectre antimicrobiene:

Toate tetraciclinele sunt la fel de active și au de obicei aproximativ același spectru larg, care cuprinde atât bacterii gram-pozitive, cât și bacterii gram-negative aerobice și anaerobe, micoplasme, rickettsiae, chlamydiae și chiar unele protozoare (amebe). Tetraciclinele sunt, în general, medicamentul ales pentru tratarea rickettsiae și a micoplasmei. Printre organismele susceptibile se numără Wolbachia, un endosimbion intracelular asemănător rickettsial de nematode, inclusiv Dirofilaria immitis. Tulpini de Pseudomonas aeruginosa, Proteus, Serratia, Klebsiella, și Trueperella spp sunt frecvent rezistente, la fel ca multe patogene Escherichia coli izolate. Chiar dacă există o rezistență încrucișată generală în rândul tetraciclinelor, doxiciclina și minociclina sunt de obicei mai eficiente împotriva stafilococilor.

Caracteristici farmacocinetice

Absorbţie:

După administrarea orală obișnuită, tetraciclinele sunt absorbite în principal în intestinul subțire superior, iar concentrațiile efective din sânge sunt atinse în 2-4 ore. Absorbția GI poate fi afectată de bicarbonat de sodiu, hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu, fier, săruri de calciu și (cu excepția tetraciclinelor lipidice solubile doxiciclina și minociclina) laptele și produsele lactate. Cu toate acestea, biodisponibilitatea orală poate varia semnificativ între medicamente, clortetraciclina fiind cea mai mică și doxiciclina cea mai biodisponibilă pe cale orală. Tetraciclinele la concentrații terapeutice nu trebuie administrate PO rumegătoarelor: sunt slab absorbite și pot deprima în mod substanțial activitatea microflorală ruminală. Soluțiile de tetraciclină special tamponate pot fi administrate IM și IV. Prin manipularea chimică (în special alegerea purtătorului și conținutul ridicat de magneziu), absorbția oxitetraciclinei de pe site-urile IM poate fi întârziată, ceea ce produce un efect de acțiune pe termen lung. Tetraciclinele pot fi, de asemenea, absorbite din uter și uger, deși concentrațiile plasmatice rămân scăzute.

Distribuție:

Tetraciclinele se distribuie rapid și extensiv în organism, în special după administrarea parenterală. Intră în aproape toate țesuturile și fluidele corpului; concentrații mari se găsesc în rinichi, ficat, bilă, plămâni, splină și os. Concentrații mai mici se găsesc în fluidele seroase, sinovii, LCR, lichid ascitic, lichid prostatic și umorul vitros. Cu cât tetraciclinele mai solubile în lipide (doxiciclina și minociclina) pătrund ușor în țesuturi, cum ar fi bariera hematoencefalică, iar concentrațiile de CSF ating

30% din concentrațiile plasmatice. Doxiciclina este cea mai extinsă distribuție. Deoarece tetraciclinele tind să cheleze ionii de calciu (mai puțin pentru doxiciclină), acestea se depun ireversibil în oasele în creștere și în dentină și smalțul dinților neeruptați ai animalelor tinere, sau chiar la făt, dacă are loc trecerea transplacentară (vezi Preocupări clinice speciale). Medicamentul legat în acest mod este farmacologic inactiv. Tetraciclinele sunt legate de proteinele plasmatice în grade diferite (de exemplu, oxitetraciclină, 30%; tetraciclină, 60%; doxiciclină, 90%).

Biotransformare:

Biotransformarea tetraciclinelor pare să fie limitată la majoritatea animalelor domestice și, în general, aproximativ o treime din doza dată este excretată nemodificată. Rolitetraciclina este metabolizată în tetraciclină. Doxiciclina și minociclina pot fi mai extensiv biotransformate decât alte tetracicline (până la 40% dintr-o doză dată).

Excreţie:

Tetraciclinele sunt excretate prin rinichi (filtrare glomerulară) și tractul gastro-intestinal (eliminare biliară și direct). În general, 50% -80% dintr-o doză dată este recuperabilă din urină, deși mai mulți factori pot influența eliminarea renală, inclusiv vârsta, calea de administrare, pH-ul urinei, rata de filtrare glomerulară, boala renală și tetraciclină folosită. Eliminarea biliară este întotdeauna semnificativă, de obicei fiind

10% –20%, chiar și cu administrare parenterală. Doxiciclina pare a fi eliminată prin fecale predominant prin celulele intestinale, mai degrabă decât prin bilă. Numai

16% dintr-o doză IV de doxiciclină este eliminată nemodificată în urina câinilor. O parte din doxiciclină este, de asemenea, excretată renal în formă activă la unele specii. Pentru minociclina, bila pare a fi calea principală de excreție. Tetraciclinele sunt eliminate și în lapte; concentrațiile ajung la 6 ore după o doză parenterală, iar urmele sunt încă prezente până la 48 de ore mai târziu. Concentrațiile în lapte se ating de obicei

50% –60% din concentrația plasmatică și sunt adesea mai mari în laptele mastitic. Tetraciclinele sunt, de asemenea, excretate în salivă și lacrimi.

Valori farmacocinetice:

Timpul de înjumătățire plasmatică al tetraciclinelor este de 6-12 ore și poate fi mai lung în funcție de vârstă (eliminarea mai lentă a tetraciclinei la animale în sine (vezi Tabelul: Eliminarea, distribuția și eliminarea tetraciclinelor). La animalele mari, injecțiile zilnice cu doze standard sunt de obicei sunt suficiente pentru a menține concentrații inhibitoare eficiente. Formulările cu acțiune lungă de oxitetraciclină, atunci când sunt injectate IM, produc în general concentrații plasmatice> 0,5 mcg/ml pentru

72 ore Tetraciclinele sunt de obicei administrate PO bid-tid (la fiecare 12-24 ore pentru doxiciclină și minociclină).