Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

sirtuine

Corespondență: Institutul Kolling, nivelul 9, Spitalul Royal North Shore, St. Leonard, NSW 2065, Australia. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Școala de Științe ale Vieții, Facultatea de Științe, Universitatea de Tehnologie din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Corespondență: Institutul Kolling, nivelul 9, Spitalul Royal North Shore, St. Leonard, NSW 2065, Australia. E-mail: [email protected] Căutați mai multe lucrări ale acestui autor

Școala de Științe ale Vieții, Facultatea de Științe, Universitatea de Tehnologie din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Institutul Kolling, Spitalul Royal North Shore, Universitatea din Sydney, Sydney, New South Wales, Australia

Abstract

Abrevieri

SIRTS ÎN CUTĂ

SIRT sunt un grup de deacetilaze și mono - ADP - ribozil transferaze ale căror funcții sunt strict dependente de nivelul intracelular al NAD +, o coenzimă esențială în lanțul de transport al electronilor pentru sinteza ATP. Șapte izoforme de SIRT (SIRT1-7) au fost descrise la mamifere, partajând o structură conservată cu regulatorul de informație silențios 2 din drojdie (15). Dintre acestea, SIRT1 este cel mai bine studiat, acționând în concordanță cu ținta AMPK și rapamicină la mamifere pentru a controla metabolismul energiei celulare și răspunsurile la stres (16)FIG. 1). În plus față de SIRT1, SIRT3 este, de asemenea, un regulator emergent al stresului metabolic, relevant în special pentru mitocondrii (17, 18). SIRT1 este localizat atât în ​​nucleu, cât și în citoplasmă, în timp ce SIRT3 este predominant prezent în mitocondrii, cu o distribuție minoră în nucleu (19). În ciuda diferenței de localizare, funcțiile celor 2 proteine ​​se suprapun semnificativ.

În ceea ce privește metabolismul, SIRT1 deacetilează proliferatorul peroxizomului - receptor activat g coactivator 1a (PGC-1α), un comutator metabolic esențial pentru biogeneza și funcția mitocondrială (34). Datorită efectului de transactivare a PGC-1α, receptorul activat cu proliferatorul peroxizomului (PPAR), expresia este crescută, favorizând oxidarea acizilor grași (35). În plus, la deacetilarea de către SIRT1, factori inductori ai anabolismului grăsimilor, cum ar fi PPARγ și proteinele de legare a elementelor de reglare a sterolului acetilat (SREBP), sunt dezactivate și/sau devin mai predispuse la degradarea mediată de ubiquitină (36), ducând la o înclinație crescută pentru lipoliză. În cele din urmă, SIRT1 interacționează cu regulatori circadieni, cum ar fi proteina de ceas (CLOCK) pentru a regla ritmul metabolic circadian (37).

De remarcat, multe dintre aceste substraturi, inclusiv p53, FOXO3a, PGC-1α și MnSOD, sunt împărțite între SIRT1 și omologul său mitocondrial SIRT3 (19), sugerând interacțiuni probabile între cele 2 izoforme SIRT în reglarea destinului și activităților celulare. În plus, SIRT3 a fost considerat un controlor cheie al homeostaziei mitocondriale, care suprimă acetilarea nonenzimatică a proteinelor mitocondriale la o stoichiometrie extrem de scăzută în condiții normale (38). Șoarecii expuși la o dietă cronică bogată în grăsimi (HFD) au niveluri reduse de SIRT3, prin urmare, hiperacetilarea mitocondrială globală și afectarea funcțională a proteinelor vizate, cum ar fi acil-coenzima A cu lanț lung dehidrogenază, o enzimă cheie de oxidare a acizilor grași în mitocondrii (39).

SIRT-urile pentru mamifere sunt reglementate de o serie de factori. Nicotinamida fosforibosiltransferază și AMPK pot acționa în amonte de SIRT1 prin creșterea nivelurilor de NAD + (FIG. 1), ducând la îmbunătățirea cheltuielilor cu energia (40, 41). S-a demonstrat că p53 inhibă transcrierea SIRT1 prin legarea la promotorul SIRT1 (42). FOXO3a poate interfera cu acest complex și poate ameliora efectul supresiv al p53, îmbunătățind astfel transcrierea SIRT1 (42). PARP și PPARγ reglează negativ expresia și activitatea SIRT1 (43, 44), în timp ce PPARα și PPARβ induc efecte adverse (45, 46). Faptul că majoritatea acestor regulatoare sunt și substraturi SIRT sugerează că rețeaua de semnalizare SIRT este constituită din mai multe bucle de feedback, mai degrabă decât mai multe căi unidirecționale. Transcrierea SIRT1 este, de asemenea, inhibată de anumite microARN-uri, cum ar fi miR-34a și miR-199a (47, 48). În plus, s-a arătat că modificarea post-traducătoare, cum ar fi fosforilarea, poate afecta în plus activitatea SIRT1 (49, 50).

Având în vedere rolul esențial al SIRT1/3 în metabolism și răspunsurile la stres, nereglementarea acestor deacetilaze a fost implicată în multe boli, cum ar fi cancerul, bolile cardiovasculare, neurodegenerarea și tulburările metabolice (51). În special în obezitate, expresia SIRT1/3 este, în general, suprimată din cauza abundenței nutrienților, ducând la defecte metabolice și oxidative care contribuie semnificativ la deteriorarea țesuturilor și disfuncția organelor (39, 52). Acest lucru este probabil să fie important în timpul sarcinii, când se formează profilul metabolic/epigenetic al fătului.

DOAMNE ȘI INTERACȚIUNI MATERN - FETAL

Există mai multe mecanisme care pot susține efectele transgeneraționale ale obezității materne asupra descendenților. În primul rând, obezitatea maternă este asociată cu stres oxidativ crescut și disfuncție mitocondrială la nivelul ovocitelor (53, 54); a cărui fertilizare ar putea duce direct la tulburări metabolice și de creștere la făt. În plus, obezitatea maternă în timpul sarcinii poate duce la stres oxidativ placentar, inflamație și vasculopatie (55 - 57). Acest lucru poate perturba proprietatea de transport selectiv a barierei sânge-placentare, ducând la expunerea fetală la factori materni altfel restricționați, inclusiv excesul de nutrienți, hormoni metabolici și citokine (57, 58). Având în vedere disponibilitatea crescută de glucoză și lipide la persoanele obeze care în timpul sarcinii sunt prioritare pentru utilizarea fetală (7), fătul tinde să fie supus unei programări metabolice legate de supranutriție în perioadele timpurii de dezvoltare, care pot conferi riscuri suplimentare pentru dereglarea apetitului și tulburările metabolice în viață (59). În mod surprinzător, SIRT1/3 pare să fie implicat în toate aceste mecanisme (13, 53, 60).

În situațiile în care există un bilanț energetic net pozitiv, cum ar fi obezitatea, s-a dovedit că expresia SIRT1/3 este reglementată în jos în diferite țesuturi (52, 61 - 64), inclusiv în ovocite (53). Acest lucru a fost asociat cu stresul oxidativ crescut (53) și cu stoparea de dezvoltare mediată de p53 a embrionilor (65). S-a demonstrat că supraexprimarea sau activarea SIRT1/3 inversează aceste defecte (53, 66). Aceste rezultate sugerează în mod clar că SIRT1/3 este esențial pentru menținerea echilibrului oxidativ și a funcției mitocondriale în ovocite (FIG. 2A). Prin urmare, deficiența sa datorată obezității materne poate fi critică pentru a crește riscul de defecte metabolice și de dezvoltare la descendenți. De asemenea, este de remarcat faptul că, deoarece SIRT3 este exprimat în principal în mitocondrii, iar ADN-ul mitocondrial este moștenit matern, deficitul de SIRT3 în mitocondriile ovocitelor poate fi transmis complet și direct descendenților.

O serie de studii au indicat că obezitatea maternă sau diabetul zaharat gestațional pot induce lipotoxicitate și inflamație placentară (57, 67, 68). Placenta expusă la HFD matern a prezentat niveluri crescute de citokine proinflamatorii, cum ar fi IL-6, IL-8, IL-18, TNF-α și NF-k B, precum și infiltrare crescută a celulelor CD14 + și CD68 + din sistemul imunitar matern (57, 67). Important, aceste modificări sunt concomitente cu niveluri crescute de transport de nutrienți peste placentă (58, 69), implicând o permeabilitate placentară crescută. În sprijinul acestei ipoteze, un in vivo studiul a demonstrat că transportul de aminoacizi neutri cuplat cu sodiu (SNAT) 1 și expresia mARN-ului SNAT2 au fost reglate în sus prin concentrații crescute de IL-6 în celulele trofoblaste umane primare cultivate (70). Deoarece SIRT1 exercită efecte antiinflamatorii (71), iar expresia sa placentară s-a dovedit a fi reglată în jos de LPS și citokinele proinflamatorii TNF-α și IL-1b (64), posibilul deficit de SIRT1 datorat obezității materne poate facilita fluxul de nutrienți de la sângele matern la făt (60) (Fig. 2B).

În plus față de cele 3 mecanisme menționate mai sus, SIRT1 ar putea acționa și ca un regulator al trăsăturilor epigenetice în timpul programării fetale. Susținând această ipoteză, Suter și colab. (13) au demonstrat că nivelul de acetilare a histonei hepatice H3 (H3K14ac), țintă pentru deacetilare de către SIRT1, a fost semnificativ crescut la descendenții născuți de mame obeze. Într-un alt studiu, nivelurile de metilare ale histonei H3 (H3K4me3 și H3K27me3) care se leagă de promotorii PPARα au fost, de asemenea, semnificativ modificate în fața unei expresii reduse a SIRT1 hepatic la descendenți (74). Acest lucru s-ar putea datora activării reduse a histonei-lizinei N‐Metiltransferaza și alte histone metiltransferaze reglementate de SIRT1 (22, 23). Mecanisme epigenomice similare ar putea apărea și în cazul altor factori metabolici și de stres din rețeaua de semnalizare SIRT1, contribuind la transmiterea obezității și a tulburărilor conexe de-a lungul generațiilor. Acest lucru apare ca unul dintre cele mai interesante, dar rareori investigate aspecte în ceea ce privește implicarea SIRT în programarea fetală, în special în contextul obezității materne.

SIRTURI HIPOTALAMICE ȘI REGLEMENTARE A APETITULUI LA VÂRSTĂ

Studiile epidemiologice au demonstrat că aportul de energie maternă și compoziția dietetică sunt corelate semnificativ cu cele ale copiilor la vârste mici (74), sugerând un efect puternic între generații în ceea ce privește comportamentul de hrănire. Rezultate similare au fost stabilite la animale (75), în care consumul matern de HFD a dus, de asemenea, la hiperfagie și adipozitate crescută față de descendenți (76). Aceste studii susțin ideea că preferința maternă pentru un HFD, în special în timpul gestației și alăptării, poate duce la creșterea preferinței HFD și la un aport exagerat de grăsime și adipozitate la descendenți, comparativ cu cei născuți de mame care au consumat diete standard.

Deoarece SIRT1 și alte activări SIRT sunt, în general, determinate de lipsa de energie, caracterizată prin reducerea nivelului de ATP și niveluri crescute de NAD +, inițial pare inexplicabil cum și de ce această proteină este crescută - reglementată în hipotalamus în timpul bilanțului energetic pozitiv. Cu toate acestea, având în vedere efectele pozitive ale SIRT1 asupra sensibilității la leptină și insulină (71, 79), se poate ipoteza că activarea SIRT1 în timpul hrănirii previne supraalimentarea și facilitează absorbția sistemică a glucozei și metabolismul. Consumul continuu de HFD poate conferi rezistență acestui mecanism, ducând la un nivel constant scăzut de SIRT1 și/sau întreruperea tiparului său diurn. Acest lucru are o importanță deosebită, deoarece SIRT1 s-a dovedit a fi implicat în controlul circadian (37), potențial datorită corelației sale pozitive cu nivelurile de NAD +, care fluctuează, de asemenea, într-un mod circadian (81). S-a demonstrat că SIRT1 poate regla pozitiv regulatorii de ritm circadian, cum ar fi Ceasul, receptorul de hidrocarburi arii translocator nuclear - cum ar fi proteina 1 și ceasul circadian de perioadă 2 (37, 82), iar interferența acestor regulatori a fost legată de dificultatea în controlul aportului de energie și al pierderii în greutate (83).

O serie de studii susțin controlul hipotalamic neregulat al aportului de energie la descendenți din cauza obezității materne. Descendenții șoarecilor sau șobolanilor născuți de baraje obeze au demonstrat hiperfagie (76), care a fost asociată cu o creștere semnificativă a proliferării celulare a neuronilor orexigenici în hipotalamus (84). Important, aceste modificări au fost amplificate la vârsta adultă odată ce a avut loc o expunere suplimentară la HFD postnatală (85). Nivelurile serice ale receptorilor de leptină și hipotalamic ale leptinei au fost semnificativ crescute; cu toate acestea, sensibilitatea la leptină a fost probabil afectată din cauza unei reduceri a traductorului de semnal fosforilat și a activatorului transcripției 3 (86), precum și a unei creșteri a supresorului citokinelor de semnalizare 3 (85), care sunt, respectiv, mediatori pozitivi și negativi ai semnalizării leptinei . Deoarece SIRT1 s-a dovedit a regla sensibilitatea la leptină (78) și neurodezvoltarea (87), posibila sa dereglare la nivelul fătului hipotalamus ca o consecință a obezității materne contribuie probabil la un risc crescut de tulburări metabolice și de hrănire. Cu toate acestea, dovezile referitoare la modificările SIRT1 hipotalamice la descendenți din cauza obezității materne sunt rare și necesită investigații suplimentare.

SIRTURI PERIFERICE OBEZITATE MEDIANĂ - COMPLICAȚII LEGATE ÎN ȚESUTURI NONADIPOZE

Interesant este faptul că, deși s-a afirmat că SIRT1 hipotalamic poate suprima consumul de alimente și crește consumul de energie, supraexprimarea SIRT1 specifică site-ului în hipotalamus nu este suficient pentru salvarea animalelor hrănite cu HFD dintr-un fenotip obez comparativ cu cele cu SIRT1 universal supraexprimat (79, 88). Această constatare subliniază importanța SIRT1 în țesuturile periferice în dezvoltarea obezității și a complicațiilor asociate.

CONCLUZII

Consumul matern de HFD în perioada fertilă și în perioada de lactație a fost legat de hiperfagie și creșterea adipozității în copilăria timpurie, crescând astfel riscul de obezitate și comorbidități mai târziu în viață. Acest lucru poate fi atribuit programării fetale anormale datorită stresului oxidativ crescut și disfuncției mitocondriale la nivelul ovocitelor/embrionilor, inflamației și permeabilității crescute a placentei, precum și supranutriției fetale. Multe dintre aceste tulburări au fost asociate cu o reducere a SIRT1 și SIRT3, la ferestre de dezvoltare critice pe tot parcursul dezvoltării. Deoarece aceste proteine ​​joacă un rol cheie în răspunsurile la stres și reglarea metabolică, deficiența lor, ca o consecință a obezității materne, este probabil să contribuie la obezitatea perpetuă și bolile cronice la descendenți. Activarea SIRT în viața timpurie a acestor descendenți sau, alternativ, la mamele însărcinate poate proteja potențial descendenții împotriva viitoarelor boli cronice. Aceste ipoteze nu sunt încă testate în mod robust în studiile preclinice și clinice.