Încercări volumul 20, Număr articol: 214 (2019) Citați acest articol

Abstract

fundal

Scopul acestui studiu a fost de a compara eficacitatea și siguranța curcuminei cu cele ale diclofenacului în tratamentul osteoartritei genunchiului (OA).

Metode

În acest studiu clinic randomizat, deschis, paralel, controlat activ, 139 de pacienți cu OA de genunchi au fost repartizați aleatoriu să primească fie o capsulă de curcumină de 500 mg (BCM-95 ®) de trei ori pe zi, fie o tabletă de 50 mg de diclofenac de două ori zilnic timp de 28 de zile. Pacienții au fost evaluați la momentul inițial și în zilele 7, 14 și 28. Principala măsură a rezultatului a fost severitatea durerii, folosind scorul de scară analogică vizuală în zilele 14 și 28. Scorul de leziuni ale genunchiului și osteoartrita (KOOS) (în zilele 14 și 28), efectul anti-flatulent (în ziua 7), efectul anti-ulcer, efectul de scădere în greutate și evaluarea globală a tratamentului de către pacient și medic în ziua 28 au fost incluse ca măsuri secundare de rezultat. Siguranța după tratament a fost evaluată prin înregistrarea evenimentelor adverse și a investigațiilor de laborator.

Rezultate

În zilele 14 și 28, pacienții cărora li s-a administrat curcumină au prezentat o îmbunătățire similară a severității durerii și a scării KOOS în comparație cu diclofenacul, iar diferența nu a fost semnificativă statistic. În ziua a 7-a, pacienții care au primit curcumină au prezentat o reducere semnificativ mai mare a numărului de episoade de flatulență în comparație cu diclofenac (P

fundal

Osteoartrita genunchiului (OA) este a patra cauză principală de dizabilitate [1]. Simptomele OA ale genunchiului încep în mod normal după vârsta de 40 de ani, dar pot afecta persoanele mai tinere după un traumatism. Este foarte răspândită în rândul pacienților obezi, iar incidența estimată este de 10% până la 15% la populația cu vârsta peste 60 de ani [1, 2]. Datorită prevalenței crescânde a obezității și a îmbătrânirii populației, se preconizează că prevalența OA a genunchiului va crește [3, 4]. Restricția activității și limitările funcționale în rândul pacienților vârstnici obezi cu OA de genunchi reduc treptat bunăstarea fizică, psihologică și socială a pacienților, ducând la înrăutățirea calității vieții [5, 6]. De asemenea, crește semnificativ povara financiară asupra pacienților și familiilor și a sistemelor de asistență medicală. Un studiu realizat de Dominick și colab. (2004) la mai mult de 4000 de pacienți cu OA au arătat o calitate a vieții mai slabă la majoritatea pacienților, în special pentru elementele legate de starea generală slabă, durerea și limitarea activității [7].

Curcumina, un compus polifenolic derivat din curcuma de condimente (Curcuma longa), posedă diverse proprietăți farmacologice și biologice. Curcumina a fost folosită de secole în medicina tradițională chineză și ayurvedică pentru proprietățile sale antiinflamatoare [17]. Eficacitatea curcuminei sa dovedit a fi similară cu cea a ibuprofenului pentru tratamentul OA al genunchiului [18]. Un studiu efectuat cu curcumină la pacienții cu poliartrită reumatoidă a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a duratei mersului pe jos și a umflării articulațiilor, care a fost aproape comparabilă cu fenilbutazonă [19]. Studiile preclinice efectuate pe șobolani au sugerat că curcumina este un agent gastro-protector și acționează ca un puternic compus anti-ulcer, protejând împotriva leziunilor mucoasei gastrice [20, 21]. Un studiu a arătat că curcumina acționează ca un puternic compus anti-ulcer pentru a proteja ulcerul gastric indus de indometacin (AINS) [22]. Curcumina inhibă secreția acidă crescută pentru a preveni agravarea ulcerului. Dovezile clinice au confirmat că curcumina este sigură pentru uz uman [23, 24]. Efectele anti-flatulente și de scădere a greutății corporale au fost raportate, de asemenea, cu utilizarea curcuminei în studiile preclinice [25, 26].

Cu toate acestea, biodisponibilitatea orală slabă a curcuminei îi împiedică eficacitatea terapeutică, ceea ce reprezintă o preocupare majoră. Biodisponibilitatea curcuminei poate fi crescută prin combinarea curcuminoidelor cu ulei esențial de curcuma [27, 28]. Disponibilitatea curcuminei în plasma sanguină a fost de șapte ori mai mare după consumul de curcuminoide și ulei esențial de curcum decât curcumina normală. Un nivel semnificativ de curcumină a fost păstrat chiar și la 8 ore după administrare și sa dovedit a fi netoxic și sigur [29,30,31]. Studiile au fost efectuate pe un complex curcuminoid - ulei esențial, arătând că are eficacitate terapeutică în numeroase boli precum tulburări depresive majore, boala Alzheimer și artrita reumatoidă și are potențial de aplicare pe scară largă și efect radioprotector în diferite tipuri de cancer [32,33, 34,35,36,37,38].

Diclofenacul este un AINS bine cunoscut cu proprietăți antiinflamatorii, analgezice și antipiretice, comparabile sau superioare altor AINS [39]. Curcumina a fost folosită pe scară largă în medicina tradițională din India, în special ca agent antiinflamator [40]. Obiectivul acestui studiu a fost de a compara eficacitatea și siguranța curcuminei cu cele ale diclofenacului la pacienții cu OA la genunchi. De asemenea, am investigat efectele anti-flatulente și de scădere a greutății curcuminei la pacienții cu OA de genunchi și le-am comparat cu cele ale diclofenacului.

Metode

Etică și confidențialitatea participanților

Acest studiu a fost realizat în conformitate cu Declarația de la Helsinki, ICH-GCP E6 (R1, R2) și ICMR-National Ethical Guidelines for Biomedical and Health Research 2006. Aprobarea comitetului de etică a fost obținută de la Krishna Institute of Medical Sciences, Karad, Maharashtra, India, înainte de inițierea studiului (numărul de referință: kimsu/PhD/11/2010). Înainte de orice proceduri de screening legate de studiu, anchetatorul în scris a fost obținut de către investigatorul principal de la fiecare pacient înainte de înscrierea în studiu. Studiul a fost înregistrat la registrul ISRCTN (ISRCTN10074826). Fiecare participant a fost identificat numai de numărul studiului participant și toate documentele din studiu au fost identificate folosind inițialele și numărul studiului participantului. Informațiile de identificare a pacientului au fost tratate numai de un personal delegat și stocate în dulapuri încuiate, accesibile doar personalului de studiu.

Proiectarea încercării și selecția participanților

Acest studiu a fost conceput ca un studiu prospectiv, randomizat, deschis, activ controlat în grup paralel. Secvența de randomizare a fost generată de o statistică independentă utilizând GraphPad Software (GraphPad Software, San Diego, CA, SUA) cu un raport de alocare de 1: 1. Alocarea a fost ascunsă folosind casete identice numerotate secvențial. Pacienții care îndeplinesc criteriile de eligibilitate au fost înscriși și repartizați aleatoriu pentru a primi fie intervenția, fie comparatorul. Farmacistul desemnat de anchetator a distribuit produsele de investigație.

Acest studiu a fost realizat la Spitalul de Accidente City Care, Parli Vaijnath, Maharashtra, India. Toți pacienții (cu vârste cuprinse între 38 și 65 de ani) cu OA simptomatică a genunchiului timp de cel puțin 3 luni, fără deformări articulare și care au necesitat tratament cu antiinflamatoare, au fost examinați pentru eligibilitate după acordarea scrisă în cunoștință de cauză. Pacienții care îndeplinesc criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR) pentru OA de genunchi (confirmate prin raze X) și cu durere moderată (scor analogic vizual (VAS) de 4 sau mai mare) în articulația genunchiului au fost incluși în studiu. Pacienților care iau analgezice li s-a administrat o perioadă de spălare de cel puțin 3-7 zile (sau mai mult, în funcție de farmacocinetica medicamentului) înainte de a începe intervenția de studiu. Aportul alimentar de curcumină a fost restricționat. Pacienții au fost sfătuiți să nu-și schimbe obiceiurile alimentare de rutină și activitatea fizică, ceea ce poate duce la creșterea sau pierderea în greutate. Pacienții cu episoade de flatulență variind de la 5 la 20 pe zi au fost înrolați pentru a evalua efectele anti-flatulente.

Următorii pacienți au fost excluși din studiu: cei care au primit o injecție cu corticosteroizi în ultimele 4 săptămâni; a avut antecedente de ulcer peptic activ, ulcerație gastrică, dureri de stomac sau sângerări gastrointestinale sau tulburări de sângerare; a avut OA secundară din cauza sifilisului, tulburări osoase metabolice sau traume acute; anticoagulante pe bază de prescripție medicală, hidantoină, litiu, steroizi, metotrexat și colchicine sau medicamente concomitente pentru calmarea durerii, cum ar fi tranchilizante, hipnotice, alcool excesiv sau orice alt medicament care afectează evaluarea acțiunii analgezice; sau a cunoscut hipersensibilitate la diclofenac sodic și turmeric. Au fost, de asemenea, excluși pacienții cu antecedente medicale de afectare semnificativă a funcțiilor hepatice sau renale, insuficiență cardiacă și bronșită. Femeile însărcinate și care alăptează și femeile în vârstă fertilă nu foloseau sau nu doreau să utilizeze contraceptive.

Intervenții și dozare

Intervenția utilizată în acest studiu clinic a fost curcumina (BCM-95 ®) 500 mg capsulă de gelatină tare de dimensiuni zero (Curcugreen ®, Arjuna Natural Ltd., Kerala, India). Fiecare capsulă conținea curcuminoizi și ulei esențial din complexul de curcumă (curcumina, demetoxicicurcumina, bisdemetoxicircumina și uleiurile volatile din rizomul de curcuma) totalizează nu mai puțin de 95%, curcuminoidele nu mai puțin de 88% și curcumina nu mai puțin de 68%. Comparatorul utilizat a fost diclofenac 50 mg comprimat neacoperit (Lupin Pharmaceuticals, Mumbai, India).

Dozajul a fost curcumină de 500 mg de trei ori pe zi sau diclofenac de 50 mg de două ori pe zi timp de 28 de zile. Pacienții au primit, de asemenea, medicamente de salvare comprimate de paracetamol de 500 mg (Calpol, GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ltd., Mumbai, India) și ranitidină comprimate de 150 mg (Rantac, J. B. Chemicals and Pharmaceuticals Ltd., Mumbai, India).

Evaluări

analize statistice

Rezultate

Dispunerea și caracteristicile pacientului

O sută șaizeci de pacienți au fost examinați și 149 de pacienți au fost înrolați în studiu. Un total de 139 de pacienți (70 în grupul cu curcumină și 69 în grupul cu diclofenac) au finalizat studiul și au fost supuși unei analize statistice. Abandonurile au inclus patru pacienți din grupul cu curcumină și șase din grupul cu diclofenac (Fig. 1). Grupurile de tratament au fost comparabile în ceea ce privește caracteristicile demografice (adică vârsta, greutatea, înălțimea și sexul). Evaluarea clinică a durerii la nivelul scării VAS și KOOS la începutul studiului (linia de bază) a fost similară între grupurile de tratament. În general, caracteristicile demografice și de bază între grupurile de tratament erau similare înainte de începerea tratamentului de studiu (Tabelul 1).

curcuminei

Diagrama de flux a participanților

Rezultate de eficacitate

Ambele grupuri de tratament au arătat o reducere semnificativă a scorurilor VAS în ziua 28 de la valorile inițiale (P Tabelul 2 Comparația durerii determinată de scara analogică vizuală la pacienții cu osteoartrita genunchiului

În studiul nostru, ameliorarea durerii pentru diclofenac și curcumină este cu mult sub graficul „analgezic perfect” (panta = 1) și peste graficul „fără tratament” (panta = 0), iar contribuția modificării pantei datorită scorului inițial al durerii este nulă și statistic nesemnificativ (P = 0,79) (Fig. 2).

Grafic analogic la scară analogică (VAS): Relația dintre ameliorarea durerii măsurată prin scădere și scorul inițial al durerii pentru curcumină și diclofenac. Coeficienți de corelație: curcumină, 0,5; diclofenac, 0,73

Ambele grupuri de tratament au arătat o îmbunătățire continuă a scorurilor la toate cele cinci subscale ale KOOS la fiecare vizită de tratament de la momentul inițial, iar diferența la sfârșitul studiului a fost semnificativă statistic (P Tabelul 3 Evaluarea leziunii genunchiului și a rezultatului scorului osteoartritei Scala la pacienții cu osteoartrita genunchiului

Numărul de episoade de flatulență între cele două grupuri de tratament la momentul inițial au fost comparabile. Pacienții cărora li s-a administrat curcumină au înregistrat o reducere semnificativ mai mare a numărului de episoade de flatulență față de valoarea inițială, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat diclofenac (P Tabelul 4 Comparația activității anti-flatulente și de scădere a greutății

Evaluările globale ale tratamentului de către pacient și medic pe baza eficacității și siguranței generale au fost similare pentru cele două tratamente (curcumină și diclofenac) (Tabelul 5). Nevoia de medicamente de salvare (paracetamol) a fost numeric mai mare în grupul cu curcumină (15 pacienți; 21%) comparativ cu grupul cu diclofenac (12 pacienți; 17%), dar diferența nu a fost semnificativă statisticP = 0,67). Niciunul dintre pacienți nu a necesitat blocante H2 în grupul cu curcumină în comparație cu grupul cu diclofenac (0% versus 28%, respectiv; P Tabelul 5 Evaluarea globală de către medici și pacienți după tratamentul medicamentos studiat

Variabile de siguranță

În general, 13% dintre pacienții cărora li sa administrat curcumină și 38% dintre pacienții care au primit diclofenac au raportat cel puțin un AE și această diferență a fost semnificativă statistic (P Tabelul 6 Rezumatul reacțiilor adverse în fiecare grup de tratament

Discuţie

Acest studiu a demonstrat că curcumina are un efect similar de ameliorare a durerii la pacienții cu OA de genunchi în comparație cu diclofenac. Pentru subcalele de simptome KOOS, funcțiile în viața de zi cu zi, funcțiile în sport și recreere și calitatea vieții legate de genunchi, curcumina a demonstrat îmbunătățiri comparabile cu cele ale diclofenacului. În general, curcumina a prezentat îmbunătățiri similare în ceea ce privește durerea, rigiditatea, simptomele, funcțiile vieții de zi cu zi, activitățile sportive sau recreative și calitatea vieții care au fost atribuite capacității sale de a inhiba COX-2, ceea ce are ca rezultat suprimarea sintezei prostaglandinelor. Mai mult, curcumina sa dovedit a suprima mai multe citokine pro-inflamatorii și mediatori ai eliberării lor, cum ar fi factorul de necroză tumorală-alfa (TNF-α), interleukina 1 (IL-1), IL-8 și oxidul de azot sintază.

Biodisponibilitatea slabă este dezavantajul major al curcuminei libere. În meta-analiza datelor din studiile clinice cu supliment de curcumină, sa raportat că reducerea severității durerii nu a atins semnificația statistică în ceea ce privește durata tratamentului. Rezultatele analizei subgrupurilor au confirmat că preparatele optimizate biodisponibile au crescut efectul analgezic al curcuminoidelor [43]. Rezultatele benefice obținute în studiul nostru se datorează, probabil, combinației de curcuminoide și ulei esențial de turmeric prezent în capsulele de curcumină, care a sporit biodisponibilitatea.

Permeabilitatea curcuminei este crescută de turmerone, care acționează prin inhibarea glicoproteinei p [44]. Carcinogeneza colonului asociată cu inflamația a fost prevenită prin combinația sinergică de curcumină și turmerone [45]. Superioritatea curcuminoidelor cu ulei esențial de turmeric cu turmerone a fost raportată în multe lucrări de cercetare. Potențialul antiinflamator și sinergic al uleiului esențial de curcuminoid din complexul de curcuma a arătat o protecție superioară împotriva colitei induse de dextran sulfat de sodiu (DSS) în comparație cu curcumina în monoterapie [46]. Un studiu efectuat pe aceeași compoziție (BCM-95 ®) cu Boswellia serrata a redus simptomele legate de durere la pacienții cu OA și a fost eficient în tratarea OA la genunchi în comparație cu celecoxib (AINS) [47, 48]. Cercetările privind aceeași compoziție au arătat rezultate semnificativ mai bune în artrita reumatoidă activă în comparație cu diclofenacul sodic [35].

În studiul nostru, pacienții care au primit curcumină au prezentat mai puține efecte secundare legate de IG comparativ cu pacienții care au primit diclofenac. Mai puține efecte secundare legate de IG pot fi cauzate de acțiunea puternică anti-ulcer sau de protecția împotriva leziunii mucoasei gastrice de către curcumină. Mecanismul activității anti-ulcerare a curcuminei este, de asemenea, bine înțeles. Neutrofilele, limfocitele și monocitele/macrofagele de la locul inflamator din stomac sunt activate în principal de citokina inflamatorie locală IL6. Aceasta inițiază diferite explozii oxidative de metaboliți toxici și enzime lizozomale care sunt responsabile pentru deteriorarea țesutului local în boala ulcerului peptic. Severitatea și durata inflamației, în special în faza ei acută, pot fi prezise mai precis de IL6 proinflamator decât de TNFα. Curcumina își manifestă activitatea anti-ulcer prin inhibarea secreției IL6 și, de asemenea, prin afectarea stresului oxidativ prin capacitatea sa antioxidantă totală [51]. Conform unui alt studiu, curcumina protejează daunele gastrice prin îndepărtarea eficientă a acidului sulfenic derivat din H2O2 și H2O2 (SOH) prin prevenirea inactivării peroxidazei de către AINS [22]. Există, de asemenea, dovezi ale unei posibile implicări a glutationului în gastro-protecția mediată de curcumină [21].

Pacienții cărora li s-a administrat curcumină au înregistrat o reducere semnificativ mai mare a numărului de episoade de flatulență față de valoarea inițială, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat diclofenac. Efectul curcuminei asupra formării gazelor intestinale a fost demonstrat în in vitro și in vivo experimente [52]. Astfel, reducerea numărului de episoade de flatulență poate fi asociată cu efectul anti-flatulent al curcuminei.

În estimările de ameliorare a durerii, este posibil să nu fie adecvat să comparăm doar scorurile înainte și după tratament, deoarece magnitudinea acestei diferențe este limitată de plasarea marcajului inițial [56]. Metoda cuantică măsoară ameliorarea durerii pe baza proporției pacienților care obțin un grad definit de ameliorare a durerii. O astfel de metodă nu este potrivită pentru testarea medicamentelor care produc o ameliorare moderată a durerii și este necesară o metodă mai sensibilă. Evaluarea severității durerii pe baza modificării procentuale față de nivelul inițial și a unei limite minime de 50% pentru ameliorarea durerii îmbunătățește foarte mult sensibilitatea scalelor de măsurare a durerii [55]. În studiul nostru, grupurile de curcumină și diclofenac au avut proporții aproape egale (n = 66 și n = 67, respectiv) dintre pacienții care au avut o reducere de peste 50% a scorurilor VAS de la nivelurile inițiale cu un P valoarea de 0,68.

În mod semnificativ mai puțini pacienți din grupul cu curcumină au raportat AE comparativ cu grupul cu diclofenac. Niciunul dintre pacienții din grupul cu curcumină nu a necesitat blocante H2. Profilul de siguranță favorabil în grupul cu curcumină a fost observat datorită efectului său gastro-protector și anti-ulcer, care poate fi o alternativă la efectul secundar GI al AINS. Evaluarea generală a eficacității și siguranței tratamentului de către pacient și medic a fost similară pentru cele două grupuri.

Limitările studiului

Designul de studiu deschis, fără un grup controlat cu placebo, a fost una dintre limitările studiului. Este posibil ca durata tratamentului de 28 de zile să nu fie suficientă pentru a evalua eficacitatea pe termen lung și prevenirea progresiei bolii, dovadă fiind afectarea structurală la pacienții cu OA. Prin urmare, un studiu pe termen lung este justificat cu curcumina la pacienții cu OA. Deși au fost utilizate scale validate, eficacitatea curcuminei în tratamentul OA nu s-a bazat pe măsuri obiective, ci pe măsurarea subiectivă a durerii, care este o altă limitare a studiului.

Concluzii

Descoperirile noastre sugerează că curcumina de trei ori pe zi are o eficacitate similară cu un profil de siguranță mai bun decât diclofenacul de două ori pe zi la pacienții cu OA la genunchi. Rezultatele studiului nostru sugerează că curcumina cu biodisponibilitate crescută (BCM-95 ®) poate fi o bună opțiune alternativă de tratament la pacienții cu OA de genunchi care sunt intoleranți la efectele secundare ale AINS.