De la Departamentul de Neuroștiințe și Farmacologie (G.D., S.A.S., K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Divizia de endocrinologie, Departamentul de Medicină Internă (L.L.M.), Universitatea din Iowa

Departamentul de Fiziologie (V.A.W., K.B., C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Departamentul de Fiziologie (V.A.W., K.B., C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

De la Departamentul de Neuroștiințe și Farmacologie (G.D., S.A.S., K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Iowa Institute for Human Genetics (K.L.K.), Universitatea din Iowa

De la Departamentul de Neuroștiințe și Farmacologie (G.D., S.A.S., K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Inițiativa de cercetare și educare a obezității (K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Iowa Neuroscience Institute (K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

De la Departamentul de Neuroștiințe și Farmacologie (G.D., S.A.S., K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Inițiativa de cercetare și educare a obezității (K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Iowa Neuroscience Institute (K.R., H.C.), Universitatea din Iowa

Departamentul de Fiziologie (V.A.W., K.B., C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Centrul cardiovascular (C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Anne E. Kwitek, Departamentul de Fiziologie, Colegiul Medical din Wisconsin, 8701 Watertown Plank Rd, Milwaukee, WI 53226, Email

Departamentul de fiziologie (V.A.W., K.B., C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Centrul cardiovascular (C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Departamentul de Medicină (A.E.K.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Corespondență cu Justin L. Grobe, Departamentul de Fiziologie, Colegiul Medical din Wisconsin, 8701 Watertown Plank Rd, Milwaukee, WI 53226, Email

Departamentul de fiziologie (V.A.W., K.B., C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Centrul cardiovascular (C.D.S., A.E.K., J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Departamentul de Inginerie Biomedică (J.L.G.), Colegiul Medical din Wisconsin, Milwaukee.

Comprehensive Rodent Metabolic Phenotyping Core (J.L.G.), Medical College of Wisconsin, Milwaukee.

Abstract

Note de subsol

Referințe

Sala JE, către Carmo JM, către Silva AA, Wang Z, Sala ME

. Hipertensiune indusă de obezitate: interacțiunea mecanismelor neurohumorale și renale. Circ Res . 2015; 116: 991–1006. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305697 LinkGoogle Scholar 2.

. Rezistența selectivă la leptină revizuită. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 2013; 305: R566 - R581. doi: 10.1152/ajpregu.00180.2013 CrossrefMedlineGoogle Scholar 3.

Caron A, Richard D.

. Sisteme și circuite neuronale implicate în controlul aportului de alimente și al termogenezei adaptive. Ann N Y Acad Sci . 2017; 1391: 35–53. doi: 10.1111/nyas.13263 CrossrefMedlineGoogle Scholar 4.

Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, Haynes WG

. Rolul rezistenței selective la leptină în hipertensiunea obezității indusă de dietă. Diabet . 2005; 54: 2012–2018. doi: 10.2337/diabetes.54.7.2012 CrossrefMedlineGoogle Scholar 5.

Krämer A, Green J, Pollard J, Tugendreich S

. Abordări de analiză cauzală în analiza căilor de ingeniozitate. Bioinformatică . 2014; 30: 523–530. doi: 10.1093/bioinformatics/btt703 CrossrefMedlineGoogle Scholar 6.

Balapattabi K, Farmer GE, Knapp BA, Little JT, Bachelor M, Yuan JP, Cunningham JT

. Efectele încărcării sării asupra neuronilor supraoptici ai vasopresinei, evaluați prin imagistica clorură ClopHensorN. J Neuroendocrinol . 2019; 31: e12752. doi: 10.1111/jne.12752 CrossrefMedlineGoogle Scholar 7.

Habib N, Avraham-Davidi I, Basu A, Burks T, Shekhar K, Hofree M, Choudhury SR, Aguet F, Gelfand E, Ardlie K, și colab.

. ARN-seq masiv paralel cu un singur nucleu cu DroNc-seq. Metode Nat . 2017; 14: 955-958. doi: 10.1038/nmeth.4407 CrossrefMedlineGoogle Scholar 8.

Velmeshev D, Schirmer L, Jung D, Haeussler M, Perez Y, Mayer S, Bhaduri A, Goyal N, Rowitch DH, Kriegstein AR

. Genomica cu o singură celulă identifică modificările moleculare specifice autismului în celule. Ştiinţă . 2019; 364: 685-689. doi: 10.1126/science.aav8130 CrossrefMedlineGoogle Scholar 9.

Stuart T, Butler A, Hoffman P, Hafemeister C, Papalexi E, Mauck WM, Hao Y, Stoeckius M, Smibert P, Satija R

. Integrare cuprinzătoare a datelor cu o singură celulă. Celulă . 2019; 177: 1888–1902.e21. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.031 CrossrefMedlineGoogle Scholar 10.

Han X, Wang R, Zhou Y, Fei L, Sun H, Lai S, Saadatpour A, Zhou Z, Chen H, Ye F și colab.

. Cartarea atlasului celulei mouse-ului prin microwell-seq. Celulă . 2018; 172: 1091-1107.e17. doi: 10.1016/j.cell.2018.02.001 CrossrefMedlineGoogle Scholar 11.

Campbell JN, Macosko EZ, Fenselau H, Pers TH, Lyubetskaya A, Tenen D, Goldman M, Verstegen AM, Resch JM, McCarroll SA și colab.

. Un recensământ molecular al hipotalamusului arcuat și al tipurilor de celule de eminență mediană. Nat Neurosci . 2017; 20: 484–496. doi: 10.1038/nn.4495 CrossrefMedlineGoogle Scholar 12.

Romanov RA, Zeisel A, Bakker J, Girach F, Hellysaz A, Tomer R, Alpár A, Mulder J, Clotman F, Keimpema E, și colab.

. Interogarea moleculară a organizării hipotalamice relevă subtipuri neuronale dopamine distincte. Nat Neurosci . 2017; 20: 176–188. doi: 10.1038/nn.4462 CrossrefMedlineGoogle Scholar 13.

Xu J, Bartolome CL, Low CS, Yi X, Chien CH, Wang P, Kong D

. Identificarea genetică a circuitelor neuronale ale leptinei în homeostazia energetică și a glucozei. Natură . 2018; 556: 505-509. doi: 10.1038/s41586-018-0049-7 CrossrefMedlineGoogle Scholar 14.

Caron A, Dungan Lemko HM, Castorena CM, Fujikawa T, Lee S, Lord CC, Ahmed N, Lee CE, Holland WL, Liu C, și colab.

. Neuronii Pomc care exprimă receptorii leptinei coordonează răspunsurile metabolice la post prin suprimarea nivelurilor de leptină. eLife . 2018; 7: e33710. doi: 10.7554/eLife.33710 CrossrefMedlineGoogle Scholar 15.

Baver SB, Hope K, Guyot S, Bjørbaek C, Kaczorowski C, O'Connell KM

. Leptina modulează excitabilitatea intrinsecă a neuronilor AgRP/NPY din nucleul arcuat al hipotalamusului. J Neurosci . 2014; 34: 5486–5496. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4861-12.2014 CrossrefMedlineGoogle Scholar 16.

Tsaousidou E, Paeger L, Belgardt BF, Pal M, Wunderlich CM, Brönneke H, Collienne U, Hampel B, Wunderlich FT, Schmidt-Supprian M, și colab.

. Roluri distincte pentru activarea JNK și IKK în neuronii peptidici asociați cu agouti în dezvoltarea obezității și a rezistenței la insulină. Rep. Celulei . 2014; 9: 1495–1506. doi: 10.1016/j.celrep.2014.10.045 CrossrefMedlineGoogle Scholar 17.

Yang L, McKnight GS

. PKA hipotalamic reglează sensibilitatea și adipozitatea leptinei. Nat Commun . 2015; 6: 8237. doi: 10.1038/ncomms9237 CrossrefMedlineGoogle Scholar 18.

Ren H, Orozco IJ, Su Y, Suyama S, Gutiérrez-Juárez R, Horvath TL, Wardlaw SL, Plum L, Arancio O, Accili D

. FoxO1 țintă Gpr17 activează neuronii AgRP pentru a regla aportul de alimente. Celulă . 2012; 149: 1314–1326. doi: 10.1016/j.cell.2012.04.032 CrossrefMedlineGoogle Scholar 19.

Bell BB, Harlan SM, Morgan DA, Guo DF, Cui H, Rahmouni K

. Contribuția diferențială a neuronilor POMC și AgRP la reglarea activității nervoase regionale autonome de către leptină. Mol Metab . 2018; 8: 1-12. doi: 10.1016/j.molmet.2017.12.006 CrossrefMedlineGoogle Scholar 20.

Wang H, Storlien LH, Huang XF

. Efectele tipurilor de grăsimi dietetice asupra grăsimii corporale, a leptinei și a receptorilor de leptină ARC, NPY și expresia mRNA AgRP. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2002; 282: E1352 - E1359. doi: 10.1152/ajpendo.00230.2001 CrossrefMedlineGoogle Scholar 21.

Densmore VS, Morton NM, Mullins JJ, Seckl JR

. 11 inducerea beta-hidroxisteroidului dehidrogenază tip 1 în nucleul arcuat prin hrănire bogată în grăsimi: o nouă constrângere la hiperfagie? Endocrinologie . 2006; 147: 4486–4495. doi: 10.1210/ro.2006-0106 CrossrefMedlineGoogle Scholar 22.

Patterson CM, Villanueva EC, Greenwald-Yarnell M, Rajala M, Gonzalez IE, Saini N, Jones J, Myers MG

. Acțiunea Leptinei prin LepR-b Tyr1077 contribuie la controlul echilibrului energetic și al reproducerii feminine. Mol Metab . 2012; 1: 61–69. doi: 10.1016/j.molmet.2012.05.001 CrossrefMedlineGoogle Scholar 23.

Enriori PJ, Evans AE, Sinnayah P, Jobst EE, Tonelli-Lemos L, Billes SK, Glavas MM, Grayson BE, Perello M, Nillni EA, și colab.

. Obezitatea indusă de dietă provoacă rezistență severă, dar reversibilă la leptină în neuronii melanocortinici arcuați. Cell Metab . 2007; 5: 181–194. doi: 10.1016/j.cmet.2007.02.004 CrossrefMedlineGoogle Scholar 24.

Sala JE, către Carmo JM, către Silva AA, Wang Z, Sala ME

. Obezitate, disfuncție renală și hipertensiune arterială: legături mecaniciste. Nat Rev Nephrol . 2019; 15: 367–385. doi: 10.1038/s41581-019-0145-4 CrossrefMedlineGoogle Scholar 25.

da Silva AA, face Carmo JM, Wang Z, Sala JE

. Receptorii melanocortinei-4 și activarea sistemului nervos simpatic în hipertensiune. Curr Hypertens Rep . 2019; 21:46. doi: 10.1007/s11906-019-0951-x CrossrefMedlineGoogle Scholar 26.

Anamthathmakula P, Sahu M, Sahu A

. Dovezi care sugerează reglarea fosfodiesterazei-3B a expresiei genei NPY/AgRP în neuronii hipotalamici mHypoE-46. Neurosci Lett . 2015; 604: 113–118. doi: 10.1016/j.neulet.2015.08.003 CrossrefMedlineGoogle Scholar 27.

Kim SG, Lee B, Kim DH, Kim J, Lee S, Lee SK, Lee JW

. Controlul echilibrului energetic prin circuite genetice hipotalamice care implică doi receptori nucleari, receptorul orfan 1 derivat din neuroni și receptorul glucocorticoid. Mol Cell Biol . 2013; 33: 3826–3834. doi: 10.1128/MCB.00385-13 CrossrefMedlineGoogle Scholar 28.

Park M, Oh H, York DA

. Enterostatina afectează căile de semnalizare AMP și ERK ciclice pentru a regla expresia proteinelor asociate Agouti (AgRP). Peptide . 2009; 30: 181–190. doi: 10.1016/j.peptides.2008.11.005 CrossrefMedlineGoogle Scholar 29.

Mayer CM, Belsham DD

. Insulina reglează direct expresia genelor NPY și AgRP prin calea de transducție a semnalului MAPK MEK/ERK în neuronii hipotalamici mHypoE-46. Endocrinol cu ​​celule Mol . 2009; 307: 99–108. doi: 10.1016/j.mce.2009.02.031 CrossrefMedlineGoogle Scholar 30.

Rahmouni K, Sigmund CD, Haynes WG, Mark AL

. Hipotalamic ERK mediază efectele simpatice anorectice și termogene ale leptinei. Diabet . 2009; 58: 536-542. doi: 10.2337/db08-0822 CrossrefMedlineGoogle Scholar 31.

Costes S, Broca C, Bertrand G, Lajoix AD, Bataille D, Bockaert J, Dalle S

. ERK1/2 controlează fosforilarea și nivelul proteinelor proteinei de legare a elementelor care răspund la AMPc: un rol cheie în supraviețuirea celulelor beta pancreatice mediate de glucoză. Diabet . 2006; 55: 2220–2230. doi: 10.2337/db05-1618 CrossrefMedlineGoogle Scholar 32.

Ashok C, Owais S, Srijyothi L, Selvam M, Ponne S, Baluchamy S

. O reglare de feedback a activării CREB prin semnalizarea CUL4A și ERK. Cu Oncol . 2019; 36:20. doi: 10.1007/s12032-018-1240-2 CrossrefMedlineGoogle Scholar 33.

Xie Y, Perry BD, Espinoza D, Zhang P, Preț SR

. Activarea CREB indusă de glucocorticoizi și expresia miostatinei în miotuburile C2C12 implică semnalizarea fosfodiesterazei-3/4. Biochem Biophys Res Commun . 2018; 503: 1409–1414. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.07.056 CrossrefMedlineGoogle Scholar 34.

Claflin KE, Sandgren JA, Lambertz AM, Weidemann BJ, Littlejohn NK, Burnett CM, Pearson NA, Morgan DA, Gibson-Corley KN, Rahmouni K și colab.

. Receptorii angiotensinei AT1A de pe celulele care exprimă receptorii leptinei controlează metabolismul în repaus. J Clin Invest . 2017; 127: 1414–1424. doi: 10.1172/JCI88641 CrossrefMedlineGoogle Scholar 35.

Morselli LL, Claflin KE, Cui H, Grobe JL

. Controlul cheltuielilor de energie de către neuronii AgRP ai nucleului arcuat: neurocircuitism, căi de semnalizare și angiotensină. Curr Hypertens Rep . 2018; 20:25. doi: 10.1007/s11906-018-0824-8 CrossrefMedlineGoogle Scholar 36.

Djogo T, Robins SC, Schneider S, Kryzskaya D, Liu X, Mingay A, Gillon CJ, Kim JH, Storch KF, Boehm U, și colab.

. NG2-glia adultă este necesară pentru detectarea mediană a leptinei mediată prin eminență și controlul greutății corporale. Cell Metab . 2016; 23: 797–810. doi: 10.1016/j.cmet.2016.04.013 CrossrefMedlineGoogle Scholar 37.

de Git KC, Adan RA

. Rezistența la leptină în obezitatea indusă de dietă: rolul inflamației hipotalamice. Obes Rev. . 2015; 16: 207–224. doi: 10.1111/ar.12243 CrossrefMedlineGoogle Scholar 38.

. Simpatoexcitația mediată de leptină la șobolanii obezi: rolul diafragmei neuron-astrocite în nucleul arcuat. Neuroști din față . 2019; 13: 1217. doi: 10.3389/fnins.2019.01217 CrossrefMedlineGoogle Scholar 39.

Larsen L, Le Foll C, Dunn-Meynell AA, Levin BE

. IL-6 ameliorează sensibilitatea defectuoasă a leptinei în neuronii nucleului hipotalamic DENT ventromedial. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 2016; 311: R764 - R770. doi: 10.1152/ajpregu.00258.2016 CrossrefMedlineGoogle Scholar 40.

Nogueira G, Solon C, Carraro RS, Engel DF, Ramalho AF, Sidarta-Oliveira D, Gaspar RS, Bombassaro B, Vasques AC, Geloneze B, și colab.

. Interleukina-17 acționează în hipotalamus reducând aportul de alimente. Brain Behav Immun . 2019; pii: S0889-1591 (0819) 30848-30847. doi: 10.1016/j.bbi.2019.12.012 Google Scholar 41.

Egan OK, Inglis MA, Anderson GM

. Semnalizarea leptinei în neuronii AgRP modulează debutul pubertății și fertilitatea adultului la șoareci. J Neurosci . 2017; 37: 3875–3886. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3138-16.2017 CrossrefMedlineGoogle Scholar 42.

Asarian L, Geary N

. Diferențe de sex în fiziologia alimentației. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol . 2013; 305: R1215 - R1267. doi: 10.1152/ajpregu.00446.2012 CrossrefMedlineGoogle Scholar 43.

Sheffer-Babila S, Sun Y, Israel DD, Liu SM, Neal-Perry G, Chua SC

. Peptida legată de Agouti joacă un rol critic în efectele leptinei asupra pubertății și reproducerii feminine. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2013; 305: e1512 - e1520. doi: 10.1152/ajpendo.00241.2013 CrossrefMedlineGoogle Scholar 44.

Bakken TE, Hodge RD, Miller JA, Yao Z, Nguyen TN, Aevermann B, Barkan E, Bertagnolli D, Casper T, Dee N, și colab.

. Transcriptomii cu un singur nucleu și cu o singură celulă comparativ cu tipurile de celule corticale potrivite. Plus unu . 2018; 13: e0209648. doi: 10.1371/journal.pone.0209648 CrossrefMedlineGoogle Scholar 45.

Wu H, Kirita Y, Donnelly EL, Humphreys BD

. Avantajele unui singur nucleu față de secvențierea ARN cu o singură celulă a rinichilor adulți: tipuri rare de celule și noi stări celulare dezvăluite în fibroză. J Am Soc Nephrol . 2019; 30: 23–32. doi: 10.1681/ASN.2018090912 CrossrefMedlineGoogle Scholar 46.

Selewa A, Dohn R, Eckart H, Lozano S, Xie B, Gauchat E, Elorbany R, Rhodes K, Burnett J, Gilad Y și colab.

. Comparație sistematică a transcriptomilor cu o singură celulă și cu un singur nucleu cu randament ridicat în timpul diferențierii cardiomiocitelor. Sci Rep . 2020; 10: 1535. doi: 10.1038/s41598-020-58327-6 CrossrefMedlineGoogle Scholar

singur

Ce mai e nou?

Secvențierea ARN cu un singur nucleu (snRNA-seq) a fost utilizată pentru a examina transcriptomii tipurilor individuale de celule ale nucleului arcuit de șoarece după obezitate indusă de dietă prelungită.

Spre deosebire de intervențiile dietetice pe termen scurt, dieta prelungită cu conținut ridicat de grăsimi a determinat modificări selective ale semnalizării leptinei în peptida asociată cu Agouti (Agrp) subtipul neuronului.

Modificări ale semnalizării leptinei în Agrp neuron după obezitate indusă de dietă prelungită sunt paralele cu modificări în semnalizarea CREB (proteină de legare a elementelor de răspuns AMPc).

Ce este relevant?

Se propune rezistența selectivă la leptină pentru a contribui la patogeneza și menținerea hipertensiunii asociate obezității, dar mecanismele celulare și moleculare rămân neclare.

Descoperirile iconoclaste prezentate aici susțin un rol dominant pentru biologia modificată a Agrp neuron, nu proopiomelanocortina mult mai bine caracterizată (Pomc) neuron, în rezistență selectivă la leptină.

rezumat

Înțelegerea schimbărilor celulare și moleculare care apar cu obezitatea prelungită este esențială pentru a înțelege și a aborda rezistența selectivă la leptină și, prin urmare, bolile cardiovasculare asociate obezității.