Max T. Baker, Mohamed Naguib, David C. Warltier; Propofol: Provocările formulării. Anestezie 2005; 103: 860–876 doi: https://doi.org/10.1097/00000542-200510000-00026

anesthesiologists

Descărcați fișierul de citare:

Propofolul este un puternic anestezic lipofil care a fost inițial formulat în Cremophor El pentru uz uman. Datorită apariției anafilaxiei Cremophor EL și a îmbunătățirii calității emulsiilor lipidice, în cele din urmă a fost adusă pe piață sub formă de 1% propofol formulat în 10% emulsie de ulei de soia. Emulsiile reprezintă compoziții complexe de formulare a căror adecvare pentru administrare intravenoasă depinde de o serie de factori. În ciuda succesului emulsiilor de propofol, dezavantajele unor astfel de formulări includ instabilitatea inerentă a emulsiei, durerea de injecție, nevoia de agenți antimicrobieni pentru prevenirea septicemiei și o preocupare a efectelor secundare legate de hiperlipidemie. Eforturile de a depăși astfel de dezavantaje au implicat dezvoltarea emulsiilor de propofol cu ​​conținut modificat de propofol și lipide, adăugarea de diferiți excipienți la emulsii pentru activitate antimicrobiană și studiul formulărilor de nonemulsie, inclusiv formulări de micelă propofol-ciclodextrină și propofol-polimerică. În plus, au fost realizate și evaluate o serie de promedicamente de propofol.

PROPOFOL (2,6-diizopropilfenol) a câștigat popularitate ca agent atât pentru inducerea, cât și pentru menținerea anesteziei. Acest lucru se datorează în primul rând apariției sale rapide, duratei scurte de acțiune și efectelor secundare minime. Utilizarea sa s-a extins de la un agent anestezic doar la un agent sedativ - hipnotic utilizat în unitatea de terapie intensivă1 și în procedurile ambulatorii.2

Proprietățile anestezice ale 2,6-diizopropilfenolului au fost raportate inițial în ianuarie 1973 de ICI (codificat ca ICI 35868) în Cheshire, Anglia.3,4 Primele studii clinice au fost efectuate în Europa în 1977 folosind un preparat de 1% formulat în Cremophor EL, 5dar această formulare nu a fost testată clinic în Statele Unite. Incidența ridicată a anafilaxiei cu formularea Cremophor EL a determinat retragerea acesteia din dezvoltare.6 Propofol într-o emulsie pe bază de ulei-în-apă sau lipide a fost evaluat în studiile clinice din Europa în 1983 și în Statele Unite în 1984.4 Proprietățile sale anestezice au fost să fie similar cu formularea Cremophor EL, dar fără reacțiile anafilactice.7 Propofol în emulsie lipidică a fost lansat ulterior în Regatul Unit și Noua Zeelandă în 1986 și în Statele Unite în noiembrie 1989.4 S-a descoperit că acidul etilendiaminetetraacetic (EDTA) avea activitate antimicrobiană în emulsii și în 1996, EDTA a fost adăugat la emulsia de propofol pentru SUA 4 În 1999, o formulare generică conținând metabisulfit de sodiu ca agent antimicrobian a fost, de asemenea, introdusă în S.U.A. piață.8

Capacitatea de a formula propofol într-un vehicul biocompatibil cu efecte secundare minime și profiluri farmacodinamice adecvate este esențială pentru utilizarea propofolului ca agent intravenos. Aceasta este o provocare specială pentru propofol datorită lipofilicității sale ridicate. În ciuda succesului pe piață al emulsiilor de propofol, continuă să existe dezavantaje asociate cu formulările actuale. Acestea includ, instabilitatea emulsiei, 9 necesitatea agenților antimicrobieni, 10,11 hiperlipidemie, 12,13 și durerea la injecție. anestezic și sedativ, dar nu este furnizat în ceea ce poate fi considerat un vehicul ideal a generat eforturi pentru a găsi formulări îmbunătățite pentru acest compus. Obiectivul acestei revizuiri este de a oferi un fundal asupra formulărilor de propofol, de a evidenția implicațiile clinice ale fiecăruia și de a discuta despre eforturile mai noi de reformulare a propofolului.

Chimia propofolului

Propofolul este un compus unic în comparație cu alte anestezice intravenoase. Este un fenol simplu substituit cu două grupări izopropil în fiecare dintre pozițiile adiacente grupării hidroxil, pozițiile orto (fig. 1). În forma sa pură la temperatura camerei, este un ulei cu o culoare ușor gălbuie, dar îngheață la doar 19 ° C. Deși majoritatea anestezicelor intravenoase pot fi administrate sub formă de săruri apoase, propofolul nu poate fi administrat. Grupul său funcțional ionizabil singuratic, hidroxilul, are un pK a de 11, ceea ce îl face nepotrivit pentru formarea de săruri în soluție. Rezultatul este o moleculă cu o miscibilitate redusă a apei (150 μg/l) .19 Această lipofilicitate ridicată (logP = 4.16) 4 înseamnă că o miscibilitate bună a propofolului poate fi realizată numai în substanțe lipofile sau solvenți organici. Deoarece vehiculele pentru administrarea clinică a anestezicelor nu ar trebui să aibă proprietăți sedative și anestezice, precum și efecte secundare toxice, aproape toți solvenții organici cu greutate moleculară mică în care propofolul este liber miscibil nu sunt utile.

FIG. 1. Structura chimică a propofolului, 2,6-diizopropilfenolului.

FIG. 1. Structura chimică a propofolului, 2,6-diizopropilfenolului.

Formulări de propofol

Cremofor EL

Adecvarea percepută a Cremophor EL ca vehicul pentru propofol s-a bazat în mare parte pe utilizarea sa anterioară ca vehicul pentru propanididă (Epontol®; Bayer A6, Leverkusen, Germania) și steroizii anestezici alphaxalone și alphadolone (Althesin®; Glaxo Laboratories Ltd., Greenford, Middlesex, Anglia) .22Cremophor EL este un surfactant neionic sintetizat prin polietoxilarea uleiului de ricin (fig. 2). Sinteza sa se realizează prin tratarea uleiului de ricin cu oxid de etilenă, un proces care produce o familie de compuși polietoxilați. Uleiul de ricin conține aproximativ 87% acid ricinoleic, CH 3 (CH 2) 5 CH (OH) CH 2 CH = CH (CH 2) 7 COOH. În consecință, componenta principală a Cremophor EL este polioxietilengliceroltriricinoleat.

FIG. 2. Structura chimică a componentei majore a Cremophor EL, polioxietilengliceroltriricinoleat, reprezentat sub formă liberă. Indiciile X y , și z reprezintă numărul de unități de oxietilenă din fiecare lanț.

FIG. 2. Structura chimică a componentei majore a Cremophor EL, polioxietilengliceroltriricinoleat, reprezentat sub formă liberă. Indiciile X y , și z reprezintă numărul de unități de oxietilenă din fiecare lanț.

Cremophor EL are o concentrație micelară critică de aproximativ 0,009% .24 Când este amestecat cu apă în toate concentrațiile, cu excepția celor mai diluate, se agregează în micele (faza micelară). 19,25 Dimensiunea acestor miceli este mică (2/ml. Cu toate acestea, dacă dimensiunea particulelor a fost redusă la 0,1 μm, ar avea o suprafață totală ulei-apă de 27,6 m 2/ml, de aproape 42 de ori mai mare.35 Aceasta din urmă permite o rată mai rapidă de eliberare de propofol în sânge.

Dimensiune picătură emulsie

Emulsiile nu sunt compuse din structuri moleculare uniforme stabile, ci din picături de ulei emulsionate a căror integritate depinde de o serie de forțe interactive. Un aspect major în pregătirea emulsiilor pentru administrare intravenoasă este fabricarea lor astfel încât picăturile de ulei emulsionat să fie suficient de mici încât să poată trece prin capilare (5-7 μm) fără a provoca emboli. Dimensiunea optimă este în general considerată mai mică de 1 μm.40 În al doilea rând, trebuie să fie suficient de mici, astfel încât să elibereze rapid medicamentul. Mai mult, emulsiile trebuie să aibă o stabilitate fizică suficient de mare pentru a rezista sterilizării la căldură și pentru a-și menține integritatea pe durata de valabilitate prescrisă. Emulsiile de propofol au o dată de expirare de 2 ani după fabricare și un interval specificat de temperatură de depozitare de 4 ° - 22 ° C.

Stabilitate picătură emulsie

Obținerea stabilității picăturilor pe termen lung este o provocare majoră în dezvoltarea emulsiilor comerciale pentru administrare intravenoasă. Formulările care conțin micele, cum ar fi propofolul în Cremophor EL, sunt stabile termodinamic și rămân intacte pentru perioade nedeterminate.44 Se consideră, de asemenea, că microemulsiile sunt foarte stabile. Cu toate acestea, macroemulsiile de ulei în apă sunt instabile termodinamic. Cea mai scăzută stare energetică a unui amestec de componente de emulsie este reprezentată de două faze complet separate, un strat superior de ulei și un strat inferior de apă. Componenta critică a emulsiei care permite dispersarea picăturilor de ulei mici în faza apoasă cu o stabilitate relativ bună este emulgatorul. Emulgatorul reduce tensiunea interfațială dintre un ulei și apă și permite uleiului să formeze picături dispersate stabile (fază discontinuă) în faza apoasă (fază continuă). Emulsiile, în realitate, încep să se degradeze la fabricare, la rate foarte mici dacă sunt stocate conform recomandărilor și la rate mai rapide dacă sunt manipulate și depozitate în afara recomandărilor producătorului.

Stabilitatea finală a emulsiei este derivată din mai multe forțe, formarea unei bariere mecanice între picăturile de ulei și faza apoasă și forțele electrostatice de respingere între picături.46 Întreruperea acestor forțe stabilizatoare va determina degradarea emulsiei, rezultatul final fiind separarea faza uleioasă din faza apoasă. Componentele majore emulgatoare din lecitina gălbenușului, fosfatidilcolinei și fosfatidiletanolaminei, constau din lanțuri laterale lipofile (acizi grași esterificați) legați de capetele polare la un capăt (fig. 4). Aceste molecule pun în legătură interfața dintre picăturile de ulei dispersate și apă. Lanțurile laterale miscibile cu uleiuri interacționează cu uleiul de soia, iar capul polar interacționează cu faza apoasă. Fosfații și porțiunile care conțin azot sunt încărcate (negative pentru fosfați și pozitive pentru azotul colinei) și conferă un caracter polar grupului de cap, permițând interacțiuni apoase care formează o barieră mecanică.

FIG. 4. Schema unei picături de ulei de soia emulsionată cu componente de lecitină.

FIG. 4. Schema unei picături de ulei de soia emulsionată cu componente de lecitină.

Forțele electrostatice negative de respingere sunt derivate din cantități mici de acizi grași liberi și acizi fosfatidici din lecitina gălbenușului de ou. În studiile timpurii, s-a constatat că fosfatidilcolina pură a fost un emulgator slab în comparație cu amestecurile de fosfosfolipide care apar în mod natural. S-a considerat că facilitează formarea barierei mecanice, dar sa stabilit că factorul predominant a fost cantitățile mai mici de acizi grași liberi. și acizii fosfatidici, care posedă doar sarcini negative. Acești acizi liberi cu lanț lung determină picăturile de ulei emulsionat să aibă o sarcină electrostatică negativă netă pe suprafețele lor externe.49 Încărcările electrostatice împiedică coliziunile picăturilor și conferă o stabilitate emulsiei semnificativ mai mare.

Încărcarea efectivă pe picăturile de ulei de emulsie, deci o măsură a stabilității emulsiei, se caracterizează prin potențialul său zeta. picăturile, adică, migrarea într-un câmp electric.49 Cu cât potențialul zeta este mai negativ, cu atât este mai mare sarcina netă a picăturilor și emulsia este mai stabilă. Picăturile de emulsie cu potențial zeta de -40 până la -50 mV sunt considerate încărcate stabilizate. Prin urmare, autoclavarea poate conferi o mai mare stabilitate emulsiei. Cu toate acestea, eliberarea acizilor grași însoțitoare este o scădere a pH-ului care acționează pentru a destabiliza emulsia.52 Deoarece emulsiile de propofol sunt non-tamponate și pH-ul poate scădea în timp, un interval de pH, mai degrabă decât un pH specific, este listat pe eticheta produsului.

FIG. 5. Schema procesului de degradare a emulsiei. medalion demonstrează procesul de floculare înainte de coalescență.

FIG. 5. Schema procesului de degradare a emulsiei. medalion demonstrează procesul de floculare înainte de coalescență.

Semnificația clinică a degradării emulsiei este de mai multe ori. Degradarea poate provoca modificări în eliberarea de propofol in vivo, de ex., micșorați suprafața picăturilor datorită măririi picăturilor. Poate provoca variații ale concentrațiilor de propofol într-un volum de emulsie datorită cremării. Mai mult, poate duce la emboli prin administrare intravenoasă de emulsie din cauza prezenței picăturilor de ulei mărite sau a globulelor.

Există mulți factori care pot facilita degradarea emulsiei, fizică și chimică. Factorii fizici majori sunt temperatura crescută, agitația și înghețarea-dezghețarea.50,57 Factorii chimici majori includ pH-ul și prezența electroliților. Creșterea acidității și prezența electroliților, de ex., Na, K, Ca, Mg, Fe, destabilizează emulsiile prin neutralizarea sarcinilor negative respingătoare de pe suprafețele picăturilor.58 Schimbările de pH pot duce, de asemenea, la hidroliza emulgatorului. Peroxidarea lipidelor, un proces în general lent, poate duce, de asemenea, la destabilizarea emulsiei prin degradarea emulgatorului lipidic sau a picăturii de ulei de soia.

Analiza dimensiunii picăturilor de emulsie poate fi reprezentată ca curbe de distribuție a dimensiunii picăturilor, deoarece astfel de emulsii sunt polidisperse (dimensiuni de picături neuniforme). Chiar dacă propofolul și alte emulsii sunt fabricate astfel încât picăturile de ulei dispersate să aibă în medie 0,15-0,3 μm în diametru, populațiile mici de picături de ulei nu se încadrează în acest interval. Figura 6 arată distribuția mărimii picăturilor în două emulsii de propofol fabricate recent și aceleași emulsii după ce au fost supuse la stres prin agitare și prin îngheț - dezgheț.50 Puține picături mai mari de 1 μm apar în emulsiile nestresate. Cu toate acestea, înghețarea-dezghețarea și agitarea extensivă au cauzat mărirea picăturilor. Cu toate acestea, înghețarea - dezghețarea este mai dăunătoare emulsiilor.

FIG. 6. Distribuția dimensiunii picăturilor în emulsie de propofol care conține EDTA (Diprivan®) ( simboluri închise ) și emulsie de propofol care conține metabisulfit ( simboluri deschise ) inainte de ( A ), după agitare ( B ) și după îngheț-dezgheț ( C ). Retipărit de la Han și colab. ,50 cu permisiunea lui Elsevier.

FIG. 6. Distribuția dimensiunii picăturilor în emulsie de propofol care conține EDTA (Diprivan®) ( simboluri închise ) și emulsie de propofol care conține metabisulfit ( simboluri deschise ) inainte de ( A ), după agitare ( B ) și după îngheț-dezgheț ( C ). Retipărit de la Han și colab. ,50 cu permisiunea lui Elsevier.

După cum sa menționat în figura 6, dimensiunile picăturilor de emulsie pot varia în funcție de parametrii de fabricație, cum ar fi pH-ul și conținutul de excipienți. S-a constatat că emulsia de propofol care conține sulfit în comparație cu emulsia de propofol care conține EDTA conține picături de ulei mai mari.59 Acest lucru a fost atribuit pH-ului mai scăzut al emulsiei de propofol care conține sulfit (intervalul 4,5-6,4) comparativ cu emulsiile care nu conțin sulfit 7,0 –8.5) .41 Deși dăunează tuturor emulsiilor, un singur proces de îngheț - decongelare în emulsia de propofol care conține sulfit are ca rezultat o populație mare de picături mai mari de 6 μm în diametru (figurile 6 și 7). Frecvent, uleiul liber poate fi văzut după înghețarea - dezghețarea emulsiilor.

FIG. 7. Fotomicrografii ale emulsiei de propofol care conține EDTA (Diprivan®) ( A - C ) și emulsie de propofol care conține metabisulfit ( D - F ) după un singur ciclu de îngheț - dezgheț. Retipărit de la Han și colab. ,50 cu permisiunea lui Elsevier.

FIG. 7. Fotomicrografii ale emulsiei de propofol care conține EDTA (Diprivan®) ( A - C ) și emulsie de propofol care conține metabisulfit ( D - F ) după un singur ciclu de îngheț - dezgheț. Retipărit de la Han și colab. ,50 cu permisiunea lui Elsevier.

Conservanți de emulsie de propofol

Antioxidanții, în sine, nu sunt adăugați la emulsiile de propofol pentru a preveni oxidarea medicamentelor. Emulsiile de propofol sunt fabricate și sigilate sub atmosfere de azot în flacoanele în care sunt distribuite.34 În plus, propofolul funcționează ca antioxidant, 60 și uleiul de soia conține în mod natural cantități mici de antioxidant, α-tocoferol (vitamina E) .33 Cu toate acestea, excipienți sunt adăugate la emulsiile de propofol pentru a inhiba creșterea bacteriană și a drojdiei la contaminarea extrinsecă.4 Un număr de astfel de excipienți au apărut în literatura de brevet și sunt enumerate în tabelul 1. Cu toate acestea, numai emulsiile de propofol care conțin edetat disodic (etilendiaminetetraacetat disodic [EDTA]) sau sodiu metabisulfitul este aprobat în prezent de Food and Drug Administration pentru comercializare în Statele Unite.

Tabelul 1. Excipienți brevetați de emulsie de propofol

Compatibilitatea emulsiei de propofol cu ​​alte medicamente