Colegiul de Medicină și Sănătate Publică, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, Ohio 43210

Centenarul acordării Premiului Nobel pentru fiziologie sau medicină academicianului rus Ivan P. Pavlov (FIGURA 1) este o ocazie pentru evaluarea căilor deschise către sistemele integrate moderne de fiziologie și medicină prin descoperirile din laboratorul orașului Pavlov din St. Petersburg și la laboratorul său de la Koltushi. Premiul Nobel al lui Pavlov a fost primul acordat vreodată pentru fiziologia sistemelor integrate și primul pentru un rus.

primul

FIGURA 1. Academicianul Ivan P. Pavlov A: fotografie a lui IP Pavlov din colecția de fotografii din laboratorul său de la Koltushi. B: portret al lui Pavlov situat în biroul său de la Koltushi.

Pavlov s-a născut fiul unui preot în 1849 la Riazan, la 200 de mile sud-est de Moscova, și a studiat preoția înainte de a se înscrie la Departamentul de Științe Fizice și Matematice al Universității St. Petersburg în 1873 și mai târziu în facultatea de medicină de la Academia de Medicină-Chirurgie din St. Petersburg. A primit diploma de medicină cu onoruri în 1879.

Pavlov a fost un apostol al lui Claude Bernard și a păstrat o profundă admirație pentru filosofia lui Bernard despre știința vieții moderne, care era în conflict cu punctele de vedere metafizice țariste. Conform relatării biografice a lui G. P. Smith (12), Pavlov nu a fost niciodată interesat să practice medicina; mai degrabă, de-a lungul vieții sale, el a privit cercetarea în fiziologia sistemelor ca fiind știința de bază cel mai probabil să contribuie la avansarea practicii medicinii. Prin urmare, se pare că mantra predominantă a medicinei moderne de „bancă până la pat” este înrădăcinată în filozofia personală a lui Pavlov.

La câțiva ani după stagiile postdoctorale în laboratoare celebre de fiziologie experimentală din Germania, Pavlov a fost numit președinte de farmacologie la Academia Militar-Medicală din Sankt Petersburg. Petersburg în 1890 și la catedra de fiziologie la Academia Imperială de Medicină în 1895. De atunci, a reușit dezvoltarea progresivă a unui „imperiu” amplu de cercetare care a schimbat viziunea lumii asupra interacțiunilor creier-intestin și a fiziologiei digestive.

Aproape de sfârșitul lunii și distinsei sale cariere, la optzeci și șase de ani, Pavlov a prezidat al XV-lea Congres Internațional de Științe Fiziologice din St. Petersburg și Moscova în august 1935. Distinsul fiziolog american, Walter B. Cannon, a participat la Congres și relatează că o mare parte din caracterul caracteristic al vigilenței și al activității nervoase a lui Pavlov a fost evidentă în acțiunile sale din timpul formalităților Congresului. Cannon afirmă că, „în ciuda cerințelor impuse lui Pavlov de președinția Congresului, el și-a îndeplinit îndatoririle funcției sale cu o grație și îndemânare admirabile” (1). Pavlov a murit în februarie 1936.

Secreția gastrică și pancreatică

Învățătura tradițională a „fazei cefalice” a secreției gastrice și pancreatice a început cu Pavlov. Elevii învață că stimularea secreției gastrice de acid și pepsină și stimularea secreției pancreatice a enzimelor digestive începe cu anticiparea ingestiei unei mese dorite și este mediată de intrarea în stomac și pancreas din nervii eferenți ai vagului. Faza cefalică a lui Pavlov a fost o demonstrație strălucită a interacțiunii creier-intestin. Stimularea secreției evocată prin legarea stimulilor de mediu (de exemplu, lumini și sunete) cu prezentarea hranei apetisante a fost descoperită de Pavlov la câinii săi și a fost numită prin ceea ce este acum un termen clasic: un „reflex condiționat”. Descrierile efectuate de chirurgul armatei americane, William Beaumont (1785–1853), despre modul în care apariția mucoasei gastrice reflecta starea emoțională a pacientului său Alexis St. Martin a precedat lucrarea lui Pavlov privind interacțiunile creier-intestin la câini. Studiile lui Beaumont au pus bazele lucrării lui Pavlov și reprezintă începutul săgeții timpului care indică ceea ce înțeleg fiziologii moderni despre tractul digestiv ca sistem integrat.

Pavlov a fost un maestru chirurg experimental. Dezvoltarea „pungii Pavlov” a permis descoperirea fazei cefalice a secreției și rolul acesteia în pregătirea anticipativă a tractului digestiv superior pentru ingestia unei mese. Punga gastrică Pavlov este în esență aceeași cu punga dezvoltată de Rudolph Heidenhain în Germania, cu excepția faptului că inervația vagală rămâne intactă (FIGURA 2). Descoperirea lui Pavlov că întreruperea inervației vagale a eliminat faza cefalică atât pentru secreția gastrică cât și pentru cea pancreatică, la baza descoperirii acetilcolinei ca neurotransmițător și a subtipului muscarinic ca receptor implicat.

FIGURA 2. O pungă gastrică Pavlov Punga este pregătită chirurgical cu o fistulă formată dintr-un segment al intestinului subțire cu stomă la suprafața peretelui abdominal. Pungile Pavlov aveau inervații vagale intacte. O pungă Heidenhain era la fel, cu excepția vagului denervat. Adaptat din Ref. 6 cu permisiunea Fundației Mayo pentru Educație și Cercetare Medicală. Toate drepturile rezervate.

Inutil să spunem, invenția vagotomiei selective acum învechite pentru tratamentul bolii ulcerului peptic și duodenal la om în anii 1930 și dezvoltarea farmacologică cu succes a antagoniștilor selectivi ai receptorilor muscarinici ca terapie pentru tulburările legate de acidul gastric provin din descoperirea lui Pavlov și cele ale Latarjet din Franța (19). De asemenea, cunoașterea modernă a acțiunii histaminei ca secretagog puternic al acidului gastric a evoluat direct din fabrica de fiziologie a lui Pavlov. Laureatul Nobel Adolf Windaus a sintetizat histamina în 1906, iar investigația amplă a acțiunilor sale în organism a fost publicată de Sir Henry Dale și P. P. Laidlaw în 1910-1911. Dale și Laidlaw nu au raportat despre acțiunea histaminei asupra secreției gastrice, probabil din cauza lipsei de experiență în pregătirea chirurgicală a fistulelor gastrice de tip Pavlov la câini. Acest lucru a fost lăsat la îndemâna lui L. Popielski, unul dintre cursanții polonezi ai lui Pavlov. La finalizarea studiilor cu Pavlov și la întoarcerea sa la muncă în Polonia, Popielski a raportat în 1916 că injecția cu histamină a stimulat secreția abundentă de acid gastric la câinii cu fistule gastrice pregătite chirurgical.

Acum, în secolul 21, putem specula în ce măsură moștenirea lui Pavlov a influențat descoperirea antagoniștilor receptorilor de histamină H2 de către Sir James W. Black (Premiul Nobel, 1988) de la Kings College, Londra și progresele mai recente, amețitoare. în dezvoltarea inhibitorilor pompei de protoni în anii 1980 și 1990, inițiată de George Sachs la Centrul pentru Cercetarea și Educația Ulcerului (CURE) de la Universitatea din California, Los Angeles; de grupul lui Lars Olbe, Christer Cederberg și Tore Lind în cadrul Departamentului de Chirurgie de la Universitatea din Götenborg; și de laboratoarele de cercetare ale A. B. Hässle din Suedia. Fără aceste rezultate moderne, zeci de pacienți care suferă de afecțiuni legate de acid ale arsurilor la stomac, esofagită, ulcer gastric și duodenal, laringită, anumite forme de astm, tuse nocturnă, dinți care se descompun etc. iar medicii lor s-ar regăsi fără remedii eficiente.

Pavlov este, de asemenea, responsabil pentru ceea ce învățăm ca faze „gastrice” și „intestinale” ale secreției mucoasei din stomac. Prezența alimentelor în stomac stimulează să secrete punga Pavlov sau Heidenhain, pe care o învățăm ca „faza gastrică”. Diferența semnificativă dintre fazele cefalice și gastrice de secreție este că prima este eficientă numai într-o pungă Pavlov inervată vag, în timp ce faza gastrică este văzută și într-o pungă Heidenhain, care este denervată. Acest lucru a arătat că faza gastrică trebuie să se datoreze unui mecanism hormonal, despre care știm acum că reflectă eliberarea stimulată alimentar de hormonul gastrină din celulele enteroendocrine din mucoasa gastrică. Fiziologia „fazei intestinale” este similară cu cea gastrică, cu excepția faptului că gastrina este eliberată din celulele enteroendocrine din mucoasa intestinală subțire și volumul de suc gastric secretat este relativ mic.

Înțelegerea eventuală a fiziologiei secreției acide și a rolului gastrinei la animalele care funcționează s-a dovedit a fi de bază pentru a înțelege fiziopatologia sindromului Zollinger-Ellison la om. Acest sindrom, care a fost descris de RM Zollinger și EH Ellison de la Departamentul de Chirurgie al Universității de Stat din Ohio, la începutul anilor 1950, se caracterizează prin hiperplazie a celulelor secretoare de acid în stomac, hipersecreție de acid și ulcere persistente multiple ale stomacului și intestin subțire împreună cu simptomele asociate (21). Elucidarea sindromului, care se datorează cel mai adesea unei tumori pancreatice cu celule insulare care hipersecretează gastrină, ar fi putut să nu fi fost posibilă în absența lanțului de progrese inițiat de Pavlov.

Fabrica de fiziologie a lui Pavlov

Oferta lui Pavlov de oportunități de cercetare pentru tinerii medici a fost un precursor al programelor moderne de bursă în subspecialitățile clinice. Tinerii medici ruși din primul deceniu de practică au fost acceptați într-o bursă de cercetare de doi ani, în care au devenit o roată dințată în mașina de cercetare productivă unificată a lui Pavlov. Pavlov a atribuit personal proiecte de cercetare specifice, a asigurat că semenii au primit pregătirea și materialele necesare pentru realizarea proiectului și a supravegheat pregătirea disertației doctorale a colegului. La finalizarea disertației și acordarea diplomei de doctor în medicină, cercetătorul a revenit de obicei la practica clinică. Oportunitatea lui Pavlov pentru achiziționarea unei forțe de muncă numeroase a semenilor clinici a crescut dintr-o filozofie emergentă în țările din Europa de Vest și Rusia că medicina este mai mult decât o artă și că medicii ar trebui să se bazeze pe baza științifică a medicinei.

Fabrica de suc gastric Pavlov

FIGURA 3. Experimentele de esofagostomie și hrănire falsă ale lui Pavlov A: un stand Pavlov original așa cum a apărut în iunie 2004 în expoziția de laborator Pavlov de la Koltushi. B: acuarela din expoziția Pavlov la Koltushi care prezintă un câine cu esofagostomie și fistulă gastrică pentru colectarea sucului gastric „pur” în timpul hrănirii simulate.

Descoperirea oferită de modelul de câine esofagotomizat a fost capacitatea, pentru prima dată, de a colecta volume abundente de suc gastric pur necontaminat de mâncare și salivă ingerate. Aproximativ 150-300 ml de suc gastric pe zi ar putea fi obținute de la un singur câine fără efecte negative. S-a raportat că un câine a produs 10.606 ml de suc gastric în 45 de sesiuni (18). Sucul a fost descris ca fiind un „lichid complet transparent, incolor, fără nici un miros sau, uneori, cu același parfum ușor al unei soluții proaspete de acid clorhidric”. Lucrătorii de laborator care l-au gustat au descris gustul ca fiind acid și deloc neplăcut. Pentru biochimist, probele pure au fost ideale pentru analiza pepsinei necontaminate, care la momentul respectiv era deja identificată ca o enzimă proteolitică prezentă în sucul gastric.

În Europa, la sfârșitul secolului al XIX-lea, sa întâmplat că preparatele de pepsină și acid clorhidric au fost larg recunoscute ca terapie pentru dispepsie. Simptomele descrise ca dispepsie atunci nu erau atât de diferite de ceea ce este descris ca dispepsie în gastroenterologia modernă. În abordarea Rome II a diagnosticului bazat pe simptome al tulburărilor gastro-intestinale funcționale, spectrul simptomelor din dispepsie include 1) durere centrată în abdomenul superior, 2) disconfort centrat în abdomenul superior, 3) satietate timpurie, 4) senzație neplăcută de plenitudine, 5) balonare în abdomenul superior, 6) greață și 7) gâfâială (16). Pacienții diagnosticați cu dispepsie sunt împărțiți în cei în care poate fi identificată o cauză (de exemplu, ulcer peptic, boală de reflux acid sau boală a tractului biliar) și cei în care testele de laborator și examenul clinic nu găsesc explicații identificabile pentru simptome. Acestea din urmă îndeplinesc criteriile bazate pe simptome pentru dispepsie funcțională (16). Prevalența dispepsiei în anul 2000 a fost estimată a fi

25% în populațiile din întreaga lume (16). Evident, simptomele dispeptice au fost prezente în populațiile umane de mult timp. Prevalența a fost probabil similară în epoca pavloviană din secolul al XIX-lea și explică interesul puternic al industriei farmaceutice pentru găsirea și comercializarea terapiilor de atunci, așa cum se întâmplă astăzi.

În cele din urmă, distribuirea sucului gastric pe bază de rețetă prin farmacii, o cerere tot mai mare de suc și exigențele financiare din Institut au dus la extinderea într-o întreprindere comercială care a generat venituri monetare semnificative. Au fost angajați asistenți suplimentari și cinci câini mari au fost întreținuți cu atenție în scopul specific al producției de suc gastric. Astfel a fost începutul a ceea ce Todes a numit „Fabrica de sucuri gastrice a lui Pavlov” (17, 18).

Acțiunea terapeutică a sucului gastric al lui Pavlov

Mecanismul acțiunii terapeutice a sucului gastric „pur” al lui Pavlov rămâne deschis speculațiilor. Este posibil ca acțiunea digestivă îmbunătățită cu amestecul acid-pepsină să faciliteze triturarea solidelor la dimensiuni reduse ale particulelor și astfel să faciliteze golirea gastrică. Pe de o parte, acidul suplimentar ar putea suprima eliberarea gastrinei și acțiunea sa stimulatoare asupra celulelor parietale gastrice și a neuronilor enterici. Pe de altă parte, pH-ul scăzut al conținutului gastric este de așteptat să încetinească golirea gastrică prin feedback duodenal.

Raportează că tratamentul cu suc gastric Pavlov a stimulat producția de celule roșii din sânge la pacienții cu anemie ar putea fi acum explicat prin ceea ce se știe acum despre necesitatea secreției gastrice a factorului intrinsec pentru absorbția cobalaminei (vitamina B12). Cobalamina nu a fost izolată decât la 12 ani după moartea lui Pavlov și, prin urmare, a fost necunoscută ca o posibilă explicație a eficacității sucului gastric în tratamentul anemiei pernicioase. Cu toate acestea, W. B. Castle a sugerat cu puțin timp înainte de moartea lui Pavlov că un factor (adică factor intrinsec) necesar pentru producerea de celule roșii din sânge a fost secretat de stomac în asociere cu secreția acidă (2). Ipoteza lui Castle s-a bazat pe constatarea că 200 g de carne de vită hrănită zilnic în combinație cu 150 ml de suc gastric normal uman a stimulat eritropoieza și a menținut pacienții anemici în remisie. Cu toate acestea, până la mijlocul secolului al XX-lea nu s-a stabilit cu fermitate că legarea cobalaminei la factorul intrinsec era necesară pentru absorbția vitaminei B12 de ileonul terminal (3).

În cele din urmă, subiectul acțiunilor terapeutice ale sucului gastric, menționez rapoartele mai recente ale Institutului de farmacologie din Zagreb, Croația, care propun că o peptidă izolată din sucul gastric uman are puteri largi de protecție și vindecare. Imunoreactivitatea peptidei în greutate de 40.000 mol este prezentă în stomac și creier și s-a raportat că activitatea terapeutică se realizează cu un fragment de 15 aminoacizi care nu are omologie cu peptide mesagere cunoscute în intestin (9, 11). Susținătorii croați au numit pentadecapeptida „peptida de protecție a corpului 157” (BPC-157). Testarea cu BPC-157 la animale a găsit protecție a mucoasei gastrice și duodenale împotriva formării leziunilor în mai multe modele de ulcer, inclusiv stresul de reținere și administrarea de etanol sau cisteamină și împotriva pancreatitei într-un model de ligatură a căilor biliare (10, 11). Mai mult, BPC-157 a fost raportat că are acțiuni anxiolitice (8) și care promovează vindecarea rănilor arse atunci când este aplicat local (7).

Pavlov și mișcarea antivivisecțională

Pavlov a absolvit universitatea în 1875; o legislație restrictivă împotriva utilizării animalelor pentru cercetarea medicală a fost adoptată în Anglia în 1876. Mișcarea antivivisecțională, care și-a crescut capul de-a lungul vieții lui Pavlov, a progresat neîntrerupt în secolul XXI ca un amortizor sufocant în cercetarea sistemelor fiziologice. Pe măsură ce cariera lui Pavlov a progresat, semnificația descoperirilor sale, dezvoltarea cu succes a unei terapii bazate pe cercetare pentru dispepsie și candidatura la Premiul Nobel l-au ridicat la statutul de star pe scena științifică a lumii. Fiind unul dintre cei mai vizibili experimentatori pe animale, el nu a fost descurajat de atenția antivivizișioniștilor și a servit eficient ca purtător de cuvânt al fiziologilor împotriva acuzațiilor lor perverse și absurde.

Explicațiile pentru succesul lui Pavlov includ îngrijorarea sa pentru câinii săi și, în special, recuperarea lor confortabilă după procedurile chirurgicale. El a înțeles că rezultatele valide vor veni numai din studii în care tehnica chirurgicală a fost impecabilă și îngrijirea postoperatorie a animalului cât mai bine posibil. Un eveniment special susține impresia că el a avut grijă de câinii săi. La început, lucrările lui Pavlov au progresat în facilitățile situate în St. Petersburg. Pe măsură ce timpul a trecut și respectul său față de conducerea rusă a crescut, a fost construită o instalație modernă expansivă pentru munca sa în afara orașului, într-un sat numit Koltushi. Legenda spune că o doamnă îngrijitoare în St. Laboratorul din Petersburg a comentat într-o zi că simte că câinii ar fi mai fericiți dacă ar fi liberi să facă exerciții în aer liber în mediul rural. După cum spune povestea, aceasta a fost motivația pentru Pavlov de a-și muta operațiunea de cercetare la Koltushi. În picioare încă pe terenul din fața laboratorului și a apartamentului său din Koltushi este o magnifică statuie din bronz a lui Pavlov, cu unul dintre câinii săi iubiți fericiți lângă el (FIGURA 4).

FIGURA 4. Statuie de bronz a lui Pavlov și a unuia dintre câinii săi, situată pe terenul laboratorului său de la Koltushi Fotografie făcută de autor, iunie 2004.

Din fericire, Pavlov era o personalitate puternică, care nu era intimidată de criticile și amenințările unor activiști zeloși pentru drepturile animalelor. Prezenta cronică a drumului lui Pavlov către Premiul Nobel și influența descoperirilor sale asupra medicinei moderne, atât pentru oameni, cât și pentru animale, ar fi pagini goale dacă antiviviziștii vremii sale ar fi reușit în eforturile lor de a-și convinge guvernele să interzică cercetarea cu animale. Disponibilitatea formulărilor de enzime pancreatice pentru copilul cu fibroză chistică și opțiunile noastre de tratamente pentru tulburările și disconfortul nostru legate de acid ar putea să nu fie disponibile dacă antiviveziștii din timpul lui Pavlov și, de-a lungul anilor până în prezent, ar fi atins obiectivul lor persistent de a opri toate cercetarea animalelor.