Subiecte

Abstract

Schimbare cadru homozigotă FRATE1 mutații au fost găsite la pacienții cu rigiditate neonatală letală și sindrom de convulsii multifocale (MIM # 614498). Aici, raportăm doi frați cu mutații heterozigoice compuse în FRATE1. Au avut convulsii intratabile din perioada neonatală, trăsături dismorfice și hipertensiune arterială. De asemenea, s-a observat microcefalie progresivă. Electroencefalograma inițială a arătat un model de supresie-explozie, ducând la un diagnostic al sindromului Ohtahara. Amândoi au murit de pneumonie la 1 an, respectiv 3 luni. Secvențierea întregului exom al unui pacient a relevat un compus heterozigot FRATE1 mutații (c.176T> C (p.Leu59Pro) și c.962_963del (p.Leu321Profs * 81)). Nu putem obține ADN de la un alt pacient. Mutația p.Leu59Pro a apărut la un aminoacid conservat în mod evolutiv într-un domeniu CIDE-N (N-terminal al unui efector DFF45 care induce moartea celulei), care are un rol de reglare în calea fragmentării ADN a apoptozei. Rezultatele noastre susțin în continuare că mutațiile FRATE1 ar putea duce la encefalopatie epileptică.

FRATE1 la 7p22.3 codifică activatorul 1 ATM (ataxie telangiectazie mutat) asociat BRCA1, care se leagă atât de proteina BRCA1 de suprimare a tumorii, cât și de proteina ATM și are roluri importante în detectarea leziunilor deteriorate de ADN. 1.2 Recent, mutații de schimbare a cadrelor homozigote în FRATE1 au fost raportate că cauzează rigiditate neonatală letală și sindrom de convulsii multifocale (MIM # 614498) la trei pacienți din trei fraternități Amish separate și un altul dintr-o familie mexicană consanguină. 3,4 Aici, vă prezentăm frații japonezi cu mutații heterozigoice compuse în FRATE1.

Raport de caz

Cazul II-1

Ea s-a născut din părinți japonezi non-consanguini ca prim copil fără asfixie după o sarcină de 40 de săptămâni (Figura 1a). Greutatea la naștere a fost de 2644 g (-1,15 deviație standard (s.d.)) și circumferința capului (HC) 32,7 cm (-0,55 s.d.). La naștere au fost observate hipertensiune musculară, micrognatie, gât scurt și palmat și față dismorfă. Examenul de laborator nu a relevat nicio anomalie. Convulsiile seriale ale brațelor și picioarelor ei s-au contorsionat la vârsta de 7 zile, urmate de convulsii tonice clonice generalizate. Electroencefalografia a prezentat un model de supresie-explozie, ceea ce a dus la diagnosticarea sindromului Ohtahara sau a encefalopatiei mioclonice timpurii. Fenobarbitalul și clonazepamul nu au fost eficiente. Crizele de apnee au apărut la vârsta de 2 luni. Zonisamida a controlat atacurile de apnee și convulsia tonică generală la 8 luni, dar convulsiile mioclonice ale membrelor și feței au fost persistente. HC la 10 luni este de 43,0 cm (-2,3 s.d.). Imagistica prin rezonanță magnetică cerebrală în serie a relevat atrofie cerebrală și cerebelară progresivă (Figurile 1b, c, e și f), iar examinarea funduscopică a relevat atrofie optică. Ea a prezentat hipertensiune arterială, hiperreflexie și clonarea piciorului, dar nu a reprezentat etape de dezvoltare. A murit de pneumonie la vârsta de 1 an și 9 luni.

heterozigoice

Caracteristicile clinice ale familiei cu sindrom Ohtahara. (A) Un pedigree familial și FRATE1 mutații. Ponderat T1 (b, c) și ponderat T2 (d) imagini axiale prin ganglionii bazali și ponderate T1 (e-g) imagini sagittale. Au fost observate atrofii cerebrale și cerebeloase progresive la pacientul II-1, iar atrofia ușoară și mielinizarea întârziată a substanței albe au fost observate la pacientul II-2. (h) Electroencefalografia (EEG) la vârsta de 1 zi a arătat tiparul tipic de supresie-explozie la pacientul II-2. Trăsăturile histpatologice ale unei femei de control (eu) și pacientul II-2 (j, k). O femeie de control s-a născut după 30 de săptămâni de gestație fără asfixie și a suferit de moarte subită acasă la vârsta de 3 luni. Autopsia a relevat doar leucomalacia periventriculară. (j) Cortexul cerebral al lobilor frontali a arătat o pierdere remarcabilă de neuroni în straturile corticale IV și V în comparație cu cazul de control (eu). Neuronii corticali nu au dezvăluit nici disgeneză, nici acumulare anormală de substanță în interior. Pata lui Kluver-Barrera. (k) Substanța albă cerebrală a lobului frontal a arătat glioză (indicată prin săgeată bidirecțională) și nicio mielinizare. Pata imunohistochimică de proteină acidă fibrilară glială. Fiecare bară indică 500 μm.

Cazul II-2

S-a născut după 39 de săptămâni de gestație fără asfixie, ca soră mai mică la cazul II-1. Greutatea ei la naștere a fost de 2540 g (-1,40 s.d.), înălțimea de 45,5 cm (-1,84 s.d.) și HC 32 cm (-0,93 s.d.). La scurt timp după naștere au fost observate hipertonie musculară, convulsii mioclonice generalizate și convulsii parțiale clonice, mișcări voluntare slabe și caracteristici dismorfice, inclusiv talipe echinovare bilaterale, față rotundă, buză subțire și urechi mari. Au fost observate, de asemenea, reflexe exagerate ale tendonului profund și reflexul Babinski. Iritabilitatea și mioclonul membrelor au fost induse cu ușurință de stimulare. Analiza cromozomială și examenul de laborator nu au evidențiat anomalii.

În cursul ei clinic, diversele sale convulsii au constat în convulsii mioclonice, clonice și tonice, care au fost agravate de fenitoină. Crizele de apnee au crescut în ziua 53, care au fost ameliorate de zonisamidă. Imagistica prin rezonanță magnetică a creierului la 3 luni a arătat atrofie cerebrală și cerebelară ușoară și mielinizarea întârziată a substanței albe cerebrale (Figurile 1d și g). Electroencefalografia inițială în a doua zi de naștere a prezentat un model de supresie-explozie (Figura 1h). Atrofia optică a fost detectată prin funduscopie. Nu a obținut repere de dezvoltare chiar și fără să-și înghită propria salivă, după care a murit de pneumonie la vârsta de 3 luni. Greutatea și HC au fost 4884 g (-1,6 s.d.) și, respectiv, 35 cm (-3,8 s.d.). A fost efectuată o autopsie.

Constatări neuropatologice ale cazului II-2

Greutatea creierului a fost de 321 g, mult mai mică decât cea a creierului martor (718 g). Cerebelul a fost proporțional mic. Nu s-a observat disgeneză corticală, dar neuronii corticali s-au epuizat moderat. Neuronii rămași nu au prezentat nicio acumulare de substanță în interior (Figurile 1i și j). Întreaga substanță albă a cerebrului a prezentat glioză moderată și nicio mielinizare în lobul frontal (Figura 1k). Depleția moderată a celulelor Purkinje și unele expansiuni dendritice au fost observate în stratul cortical al cerebelului. Neuronii nucleului dentat au fost, de asemenea, epuizați. Nu s-a găsit nicio calcificare în caudat și globul palid, ci un mic nodul microglial din talamus. Nu s-a observat nicio pierdere neuronală specifică în zona hipocampului. Celulele neuronale ale trunchiului cerebral, inclusiv nucleii pontini și nucleii olivari, au fost păstrate relativ. Mielinizarea trunchiului cerebral și a măduvei spinării a fost dezvoltată bine.

Rezultate si discutii

ADN-ul genomic al țesuturilor hepatice ale cazului II-2 a fost capturat folosind SureSelect Human All Exon v5 Kit (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, SUA) și secvențiat cu HiSeq2000 (Illumina, San Diego, CA, SUA) cu 101 bp citiri cu capăt asociat. Procesarea datelor Exome a fost efectuată așa cum s-a descris anterior. 5 Datele de acoperire și varianta de filtrare sunt prezentate în tabelul suplimentar S1. Dintre 19 gene care posedă două variante heterozigote (posibile mutații heterozigoice compuse) sau o mutație homozigotă bazată pe modelul autosomal recesiv, am găsit două mutații în FRATE1. Heterozigoza compusă a celor două mutații a fost confirmată prin secvențierea Sanger: c.176T> C (p.Leu59Pro) și c.962_963del (p.Leu321Profs * 81) au fost transmise de la tatăl și respectiv mama ei. Aceste două mutații nu au fost găsite în exomii ESP6500 sau printre cei 575 de exomi interni de control. Mutația p.Leu59Pro a fost prezisă ca dăunătoare prin sortarea intolerantului de tolerant (SIFT), PolyPhen2 și MutationTaster (Tabelul suplimentar S2). Toate protocoalele experimentale utilizate au fost aprobate de Consiliul de revizuire instituțională al Școlii de Medicină a Universității Yokohama City.

Reprezentarea schematică a FRATE1 mutații. Proteina BRAT1 este formată din 821 de reziduuri de aminoacizi cu un domeniu CIDE-N (N-terminal al unui efector asemănător DFF45 care induce moartea celulei) și două HEAT (Huntingtin, Factor de alungire 3, O subunitate de proteină fosfatază 2A și TOR1) repetați domeniile. 2 Leu59 este situat în domeniul CIDE-N și este relativ conservat la vertebrate, deoarece numai aminoacizii similari din punct de vedere chimic sunt văzuți în această poziție. Mai multe secvențe de aminoacizi ai proteinelor BRAT1/Brat1 au fost aliniate utilizând site-ul web CLUSTALW. Două mutații raportate anterior sunt prezentate deasupra BRAT1 și două mutații găsite în acest studiu sunt sub proteină.

În concluzie, descriem două fete japoneze cu sindrom Ohtahara, care posedă heterozigoți compuși FRATE1 mutații. Raportul nostru sugerează că reglarea apoptozei de către FRATE1 poate fi important pentru dezvoltarea normală a creierului.

Referințe

Aglipay J. A., Martin S. A., Tawara H., Lee S. W., Ouchi T. Activarea ATM prin radiații ionizante necesită BAAT1 asociat BRCA1. J. Biol. Chem. 281, 9710–9718 (2006).

Ouchi M., Ouchi T. Reglarea fosforilării ATM/ADN-PKcs de către BAAT1 asociat BRCA1. Cancerul genelor 1, 1211–1214 (2010).

Saunders C. J., Miller N. A., Soden S. E., Dinwiddie D. L., Noll A., Alnadi N. A. și colab. Secvențierea rapidă a întregului genom pentru diagnosticarea bolilor genetice în unitățile de terapie intensivă neonatală. Știință. Trad. Med. 4, 154ra135 (2012).

Puffenberger E. G., Jinks R. N., Sougnez C., Cibulskis K., Willert R. A., Achilly N. P. și colab. Cartarea genetică și secvențierea exome identifică variante asociate cu cinci boli noi. Plus unu 7, e28936 (2012).

Saitsu H., Nishimura T., Muramatsu K., Kodera H., Kumada S., Sugai K. și colab. Mutațiile de novo ale genei autofagice WDR45 provoacă encefalopatie statică a copilăriei cu neurodegenerare la vârsta adultă. Nat. Genet. 45, 445–449 (2013).

Lugovskoy A. A., Zhou P., Chou J. J., McCarty J. S., Li P., Wagner G . Structura soluției domeniului CIDE-N al CIDE-B și un model pentru interacțiunile CIDE-N/CIDE-N în calea fragmentării ADN a apoptozei. Celulă 99, 747-755 (1999).

Mulțumiri

Dorim să mulțumim pacientului și familiei sale pentru participarea la acest studiu. Mulțumim lui Nobuko Watanabe pentru asistența sa tehnică. Acest studiu a fost susținut de: Ministerul japonez al Sănătății, Muncii și Asistenței sociale; Societatea japoneză pentru promovarea științei (Grant-in-Aid for Research Research (B) (25293085, 25293235), Grant-in-Aid pentru provocarea cercetării exploratorii (26670505); Grant-in-Aid pentru cercetare științifică (A) (13313587)); Fundația Științifică Takeda; fondul pentru crearea de centre de inovare pentru programe de cercetare interdisciplinare avansate în cadrul Proiectului pentru dezvoltarea sistemelor de inovare; Programul de cercetare strategică pentru științele creierului (11105137); și o subvenție pentru cercetare științifică pe zone inovatoare (ciclul de transcripție) de la Ministerul Japonez al Educației, Culturii, Sportului, Științei și Tehnologiei (12024421).

Informatia autorului

Afilieri

Departamentul de genetică umană, Școala de Medicină a Universității din Yokohama City, Yokohama, Japonia

Hirotomo Saitsu, Yoshinori Tsurusaki, Mitsuko Nakashima, Noriko Miyake și Naomichi Matsumoto

Departamentul de Neurologie, Centrul Medical pentru Copii Kanagawa, Yokohama, Japonia

Departamentul de patologie, Centrul medical pentru copii Kanagawa, Yokohama, Japonia

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Puteți căuta acest autor și în PubMed Google Scholar

Autori corespondenți

Declarații de etică

Interese concurente

Autorii nu declară niciun conflict de interese.

Informatii suplimentare

Informații suplimentare însoțesc lucrarea de pe site-ul Journal of Human Genetics

Informatie suplimentara

Tabelele suplimentare (DOC 42 kb)

Drepturi și permisiuni

Despre acest articol

Citați acest articol

Saitsu, H., Yamashita, S., Tanaka, Y. și colab. Compus heterozigot FRATE1 mutațiile provoacă sindromul Ohtahara familial cu hipertonie și microcefalie. J Hum Genet 59, 687–690 (2014). https://doi.org/10.1038/jhg.2014.91

Primit: 28 august 2014

Revizuit: 13 septembrie 2014

Acceptat: 17 septembrie 2014

Publicat: 16 octombrie 2014

Data emiterii: decembrie 2014

Lecturi suplimentare

Pierderea funcțiilor non-canonice KCC 2 promovează apoptoza de dezvoltare a neuronilor de proiecție corticală

  • Martina Mavrovic
  • , Pavel Uvarov
  • , Eric Delpire
  • , Laszlo Vutskits
  • , Kai Kaila
  • & Martin Puskarjov

Rapoartele EMBO (2020)

O nouă variantă patogenă a genei BRAT1 provoacă rigiditate și sindrom de convulsii multifocale, neonatal letal

  • Azam Pourahmadiyan
  • , Morteza Heidari
  • , Hossein Shojaaldini Ardakani
  • , Shahab Noorian
  • & Shahram Savad

International Journal of Neuroscience (2020)

Encefalopatia BRAT 1: o cauză recesivă a epilepsiei copilului cu convulsii focale migratoare

  • Ingrid E Scheffer
  • , Katja E Boysen
  • , Amy L Schneider
  • , Candace T Myers
  • , Michele G Mehaffey
  • , Anne M Rochtus
  • , Yuet - Ping Yuen
  • , Gabriel M Ronen
  • , Wai Km Chak
  • , Deepak Gill
  • , Annapurna Poduri
  • & Heather C Mefford

Medicină de dezvoltare și neurologie infantilă (2020)

Epilepsie a copilăriei cu convulsii focale migratoare sau rigiditate și sindrom de convulsii multifocale, neonatal letal? Accenturi diferite asupra unui fenotip sever

Medicină de dezvoltare și neurologie infantilă (2020)