Abstract
Multe medicamente utilizate pentru intervenții terapeutice pot provoca toxicitate neprevăzută în țesutul muscular, ducând deseori la o morbiditate considerabilă. O miopatie indusă de medicament sau toxică este definită ca manifestarea acută sau subacută a simptomelor miopatice, cum ar fi slăbiciune musculară, mialgie, creșterea creatin kinazei sau mioglobinurie care poate apărea la pacienții fără boli musculare atunci când sunt expuși anumitor medicamente. Este prezentată o scurtă revizuire a agenților cu o asociere cunoscută cu miotoxicitatea și mecanismele propuse legate de această toxicitate; cu toate acestea, scopul acestei revizuiri este de a evidenția descoperirile și progresele recente în domeniul miopatiilor toxice care au implicații practice pentru medicii practicanți. Deoarece multe miopatii legate de medicamente sunt potențial reversibile în stadiile incipiente, este important ca clinicienii să recunoască miopatiile toxice la începutul cursului, pentru a determina când trebuie întrerupt tratamentul și pentru a preveni potențialele leziuni musculare ireversibile.
Introducere
Multe medicamente utilizate pentru intervenții terapeutice pot provoca toxicitate neașteptată în țesutul muscular, ducând deseori la morbiditate și invaliditate semnificative. Medicamentele miotoxice pot provoca miopatii printr-o varietate de mecanisme prin afectarea directă a organelor musculare, cum ar fi mitocondriile, lizozomii și proteinele miofibrilare; modificarea antigenelor musculare și generarea unei reacții imunologice sau inflamatorii; sau prin perturbarea electrolitului sau a echilibrului nutrițional, care ulterior poate afecta funcția musculară. Țesutul muscular pare deosebit de susceptibil la leziuni legate de medicamente din cauza masei sale, a fluxului sanguin ridicat și a metabolismului energetic mitocondrial. Deoarece multe miopatii legate de medicamente sunt potențial reversibile în stadiile incipiente, este important ca clinicienii să recunoască miopatiile toxice la începutul cursului pentru a institui terapie și a preveni deteriorarea ireversibilă.
Diagnosticul miopatiilor induse de droguri
O miopatie indusă de medicament sau toxică este definită ca manifestarea acută sau subacută a simptomelor miopatice, cum ar fi slăbiciune musculară, mialgie, creșterea creatin kinazei (CK) sau mioglobinurie care poate apărea la pacienții fără boli musculare atunci când sunt expuși la anumite droguri [1]. Simptomele miopatiei apar în mod obișnuit săptămâni sau luni după administrarea medicamentului și, de obicei, se ameliorează sau se rezolvă în câteva săptămâni de la întreruperea agentului contravențional. Nivelurile crescute de CK nu sunt suficiente pentru un diagnostic de miopatie toxică, iar biopsia musculară este adesea necesară pentru a documenta dovezile de miotoxicitate și pentru a elimina alte cauze de slăbiciune și/sau CK crescute în diagnosticul diferențial.
Miopatiile toxice sunt adesea un diagnostic de excludere, deoarece diagnosticul diferențial pentru simptomele musculare poate fi destul de larg. Tulburările endocrine, cum ar fi hipotiroidismul, hipertiroidismul și hiperparatiroidismul, sunt cauze frecvente ale creșterii CK și a slăbiciunii musculare și trebuie întotdeauna luate în considerare atunci când se suspectează miopatie toxică. În mod similar, distrofiile musculare, cum ar fi distrofia musculară a centurii membrelor, distrofinopatiile, distrofia musculară a lui Becker sau distrofia musculară a lui Duchenne pot, de asemenea, să imite simptomele miopatiilor induse de medicamente. Tulburările metabolice, cum ar fi bolile de stocare a glicogenului sau lipidelor, miopatiile mitocondriale și deficiențele nutriționale pot provoca intoleranță la efort, CK crescut, mialgii sau slăbiciune. Bolile inflamatorii cum ar fi polimiozita, dermatomiozita sau miozita corpului de incluziune ar trebui, de asemenea, luate în considerare și excluse prin biopsie musculară, deoarece aceste tulburări au implicații terapeutice diferite.
Spectrul clinic și histologic al miopatiilor induse de droguri
Miopatiile toxice pot apărea dintr-o varietate de mecanisme și tipuri diferite de leziuni musculare și sunt de obicei clasificate în funcție de tipurile de leziuni ale fibrei musculare sau ale organului muscular (Tabelul 1) [1-3]. Miopatiile induse de medicamente duc cel mai frecvent la necroză, modificări vacuolare sau disfuncții mitocondriale. Miopatiile necrotizante, cum ar fi cele cauzate de statine, duc la necroza fibrelor musculare și implică în al doilea rând celule inflamatorii, cum ar fi macrofagele. Cu toate acestea, ele nu demonstrează în mod obișnuit expresia complexă de histocompatibilitate majoră-1 sau inflamația primară de către limfocitele T agresive pe care le vedeți în miopatiile inflamatorii mediate de imunitate care pot fi induse de D-penicilamină sau interferon (IFN) -α. Modificările vacuolare și acumulările lizozomale apar de obicei cu colchicina și, respectiv, clasa antimalarică a medicamentelor. Disfuncție mitocondrială caracterizată prin roșu zdrențuit și citocrom C oxidază - fibrele negative apar cu toxicitate zidovudină. Alte medicamente (de exemplu, ipecac și emetin) pot provoca întreruperea miofilamentelor sau a proteinelor miofibrilare, care pot duce la efecte toxice în mușchi.
tabelul 1
Tipuri de miopatii induse de droguri
| Miopatia necrotizantă | Fibrele necrotice împrăștiate invadate de macrofage; absența unei reglementări ascendente pe scară largă a MHC-1 | Inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), fibrate, alcool |
| Miopatie inflamatorie | Celule musculare non-necrotice înconjurate și invadate de limfocite T și macrofage; MHC-1 - fibre care exprimă | Statine, D-penicilamină, interferon-α, procainamidă |
| Miopatia mitocondrială | Fibrele „roșu zdrențuit” sau „albastru zdrențuit”, fibrele COX negative, acumularea crescută de lipide | Zidovudina, germaniu |
| Miopatie antimicrotubulară | Acumularea lizozomilor, vacuole autofagice | Colchicină, vincristină |
| Miopatie de stocare lizozomală | Depozitarea structurilor mieloide în lizozomi sub formă de vacuole autofagice | Clorochină, hidroxiclorochină, chinacrină, perhexilină, amiodaronă |
| Miopatia miofibrilară | Întreruperea discurilor Z, descompunerea miofilamentelor, acumularea proteinelor miofibrilare | Emetine, ipecac |
| Atrofia fibrelor musculare de tip II | Atrofia fibrelor de tip II | Corticosteroizi |
Citocrom C oxidază COX; Complexul major de histocompatibilitate MHC
Deși prezentarea generală de mai sus cuprinde mulți dintre agenții recunoscuți și mecanismele asociate asociate cu miopatii toxice, scopul acestei revizuiri este de a evidenția descoperirile și progresele recente în domeniul miopatiilor toxice care au implicații practice pentru medicii practicanți. Cel mai mare accent se pune pe actualizările recente ale miotoxicității asociate cu agenții care scad colesterolul. Bolile musculare legate de acești agenți câștigă cel mai mare interes științific, după cum reiese din literatura de specialitate recentă, care ne extinde înțelegerea etiologiei la un nivel mecanic.
Medicamente asociate cu miotoxicitatea
Medicamente care scad colesterolul
Statine
Inhibitorii HMG-CoA reductazei, denumiți în mod obișnuit statine, sunt printre cei mai frecvent studiați și bine recunoscuți agenți miotoxici. Aceasta este aproape sigur o funcție a măsurii în care sunt prescrise, mai degrabă decât o miotoxicitate inerent mai mare asociată cu această clasă de medicamente. Într-adevăr, atorvastatina a rămas primul medicament care a vândut în America în 2009. În ciuda eficacității dovedite a statinelor în reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare, estimările sugerează că până la jumătate dintre pacienți nu respectă aceste medicamente după 1 an. Deși există motive multifactoriale pentru această neconformitate, s-a sugerat că majoritatea pacienților întrerup statinele din cauza efectelor secundare [4].
Ce este într-un nume? Nu există o definiție standard pentru diferitele forme de miotoxicitate, cele mai frecvente fiind mialgia, miopatia, miozita și rabdomioliza. Diverse grupuri și-au furnizat propriile definiții. Acestea sunt rezumate în Tabelul 2 [5 •].
masa 2
Diverse definiții propuse pentru boala musculară legată de statină
| Miopatie | Orice boală a mușchiului | Mialgie (durere și durere musculară), slăbiciune sau crampe și CK> de 10 ori LSN | CK ≥10 ori ULN |
| Mialgie | Dureri musculare/slăbiciune în absența creșterii CK | Nedefinit | Nedefinit |
| Miozita | Simptome musculare cu CK crescut | Nedefinit | Nedefinit |
| Rabdomioliza | Simptome musculare cu creștere semnificativă a CK (de obicei> de 10 ori LSN) și creștere a creatininei (cu urină brună/mioglobină de urină) | CK> 10.000 UI/L sau CK> de 10 ori LSN și CK crescut sau intervenție medicală cu hidratare intravenoasă | CK> 50 de ori LSN și dovezi ale afectării organelor (de exemplu, insuficiență renală) |
ACC Colegiul American de Cardiologie; AHA American Heart Association; CK creatin kinază; FDA Food and Drug Administration din SUA; NHLBI Institutul Național al Inimii, Plămânilor și Sângelui; Asociația Națională a Lipidelor NLA; Limita superioară normală a ULN
(De la Joy și Hegele [5 •]; cu permisiunea.)
Cel mai frecvent eveniment advers legat de mușchi care rezultă din utilizarea statinelor este mialgia, cu incidența sa raportată în studiile controlate randomizate variind de la 1,5% la 3,0%. Un studiu recent de 5 ani, randomizat, controlat cu placebo, efectuat pe 20.536 de pacienți din Marea Britanie cu boli vasculare sau diabet a constatat o rată foarte scăzută a simptomelor miopatice de ordinul a mai puțin de 1% [6 •]. Cu toate acestea, în practica clinică, până la 10% din pacienții ambulatori care primesc statine raportează dureri musculare [7-9]. Anchetatorii germani au căutat să găsească o asociere între utilizarea statinelor și reclamațiile musculo-scheletice raportate de pacienți (la pacienții cu vârsta ≥ 50 de ani) într-un cadru de îngrijire primară, generând în același timp un model de regresie logistică cu mai multe covariabile asociate cu astfel de reclamații [10]. Prescripția cu statină versus prescripția fără prescripție medicală a fost o variabilă independentă asociată cu șanse de 1,5 ori de plângeri musculo-scheletice.
Variația largă a definițiilor, eșecul de a caracteriza cu atenție evenimentele adverse raportate în literatură și limitările potențiale ale Sistemului de raportare a evenimentelor adverse ale Administrației Alimentare și Medicamentelor din SUA împiedică capacitatea de a determina riscurile absolute ale evenimentelor adverse legate de mușchi cu utilizarea statine. Cu toate acestea, aceste limitări, toxicitatea musculară gravă cu statinele comercializate rămâne rară: miopatia apare la 5 pacienți la 100.000 de persoane-ani și rabdomioliza la 1.6 pacienți la 100.000 de persoane-ani [7, 11, 12]. Cu toate acestea, aceste estimări se traduc la un număr mare de persoane afectate, datorită numărului mare de pacienți care iau aceste medicamente.
Merită să întrebați utilizatorii de statine pentru simptome de miotoxicitate la fiecare vizită, mai ales atunci când dozele de statine aparent terapeutice nu par să scadă colesterolul în mod adecvat. Deși monitorizarea de rutină a CK nu este necesară la pacienții asimptomatici, susținem personal obținerea unei CK inițiale și întrebarea pacienților despre orice slăbiciune sau mialgie la fiecare vizită. Cel puțin un grup consultativ clinic sprijină acest lucru [15]. Cunoașterea istoricului familial al simptomelor musculare legate de statine, a istoricului de hipotiroidism sau a creșterilor cunoscute ale CK crescut (cu potențială miopatie subclinică) înainte de prescrierea unei statine sugerează că medicii trebuie să fie prudenți în prescrierea statinelor la acești pacienți cu un risc semnificativ crescut de mialgie statinică. Acest lucru este susținut de rezultatele analizei multivariate a beneficiilor capsulelor de Paricalcitol în studiul morbidității cardiace induse de insuficiență renală în studiul etapei 3/4 (PRIMO) a bolii renale cronice [16].
Primul caz raportat de miopatie hialină presupus demascat de statine a fost raportat recent [17]. În acest caz, dovezile histologice ale incluziunilor subsarcolemice asemănătoare cu cele observate în miopatia hialină moștenită au dus la diagnostic. Biopsia musculară a fost solicitată atunci când pacientul, care anterior era asimptomatic și nu avea antecedente familiale de boli musculare, a prezentat mialgii debilitante severe la scurt timp după începerea tratamentului cu statine și s-a constatat că are o CPK crescută mai mare de 4000 UI/L cu malgii persistente și slăbiciune proximală în ciuda încetării statinei. Medicul său de îngrijire primară nu a verificat o CPK inițială, deci nu era clar dacă avea dovezi subclinice ale acestei miopatii care stau la baza înainte de a fi tratat cu o statină.
Un studiu interesant realizat de Glueck și colegii [23] a examinat prospectiv ipoteza că pacienții asimptomatici cu CK mare (≥250, dar Dalakas MC. Miopatii toxice și induse de droguri. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009; 80: 832-838.] [PubMed ] [Google Scholar]
- Măștile faciale protejează coronavirusul care mască previne COVID-19 Jackson Parish Hospital
- Șoarecii modificați genetic pot arăta ce alimente funcționale pot vindeca bolile renale
- Guineea Ecuatorială - Vizionarea clinicianului Călători; Sănătate CDC
- Coronavirus Care mască previne COVID-19 Ce fac măștile de față pentru slime - Jackson Parish Hospital
- COVID-19 se leagă de obezitate Care națiuni sunt cele mai supraponderale din Europa CGTN