Departamentul de Cardiologie, Școala CARIM pentru Boli Cardiovasculare, Universitatea Maastricht, Maastricht, Olanda

Adresa pentru cereri de reimprimare și alte corespondențe: M. Murri, Departamentul de Cardiologie. k.3.234, Facultatea de Sănătate, Medicină și Științe ale Vieții, Universitatea Maastricht, Universiteitssingel 50, Maastricht 6229 ER, Olanda (e-mail: [e-mail protejat]).

Departamentul de Cardiologie, Școala CARIM pentru Boli Cardiovasculare, Universitatea Maastricht, Maastricht, Olanda

Abstract

Obezitatea, care a devenit o epidemie mondială majoră, este asociată cu numeroase comorbidități și cu aproape orice afecțiune cronică. Mitocondriile joacă un rol central în această tulburare, deoarece controlează metabolismul celular, reglând procese importante, cum ar fi producția de ATP, β-oxidarea lipidelor, stresul oxidativ și inflamația. S-a dovedit că microARN-urile (miR) reglează multe procese biologice asociate obezității, cuprinzând diferențierea adipocitelor, acțiunea insulinei și metabolismul grăsimilor. În plus, studii recente au confirmat că miR-urile sunt regulatori importanți ai funcției mitocondriale, fie prin modularea directă a proteinelor mitocondriale, fie prin orientarea către regulatorii mitocondriale, modulând astfel procesul metabolic în contextul obezității. În această revizuire, descriem rolurile diferite ale mitocondriilor în obezitate, în special în țesutul adipos, și acele miR care sunt implicate în disfuncția mitocondrială în această boală.

Obezitatea este definită ca acumularea excesivă de grăsimi care prezintă un risc pentru sănătate, parțial atribuibil consumului excesiv de alimente și inactivității fizice. Datele epidemiologice actuale arată o creștere dramatică a obezității în țările industrializate și în curs de dezvoltare (6). Peste 2,1 miliarde de persoane sunt afectate la nivel mondial de obezitate și de supraponderalitate; printre ei, peste 671 de milioane sunt obezi. Este o problemă majoră de sănătate, deoarece este asociată cu un risc crescut de morbiditate și mortalitate în lume, provocând 3,4 milioane de decese și 3,9% din anii de viață pierduți în întreaga lume (80). Obezitatea este asociată cu numeroase comorbidități și aproape orice afecțiune cronică, cum ar fi bolile cardiovasculare, rezistența la insulină și diabetul de tip 2, disfuncția imună, dislipidemia, artrita, bolile neurodegenerative, apneea obstructivă în somn și anumite tipuri de cancer (45, 89).

Prin urmare, miR-urile sunt potențial cheie pentru înțelegerea patogeniei obezității. În timp ce analizele anterioare s-au concentrat asupra rolului miR-urilor în mitocondrii, prezenta revizuire va oferi o imagine de ansamblu asupra acelor miR-uri care sunt implicate în disfuncția mitocondrială legată de obezitatea în țesutul adipos.

Aportul caloric excesiv duce la afectarea biogenezei și funcției mitocondriale și, de fapt, o reducere a numărului și funcției mitocondriilor a fost documentată la pacienții obezi și la animale și a fost recunoscută ca un mecanism cheie de mediere a rezistenței la insulină (47). Termenul „disfuncție mitocondrială” se referă la orice anomalie în funcția fiziologică a mitocondriilor, care include generarea de ATP prin fosforilare oxidativă, generarea și detoxifierea ROS, implicarea în unele forme de apoptoză, reglarea calciei matricei citoplasmatice și mitocondriale, sinteza și catabolismul metaboliților și transportul organelor în sine pentru a corecta locațiile din interiorul celulei. Disfuncția mitocondrială afectează toate tipurile de celule umane. Cu toate acestea, acele țesuturi primare care se bazează puternic pe funcția mitocondrială, cum ar fi țesutul adipos, sunt cele mai modificate negativ. Disfuncția mitocondrială poate fi evaluată prin modificări ale numărului, dimensiunii și formei mitocondriale, modificarea oxidării substratului mitocondrial și producția de ROS.

Scăderile oxidării substratului pot afecta, de asemenea, fluxul de electroni prin lanțul de transport al electronilor, declanșând scurgeri de electroni către oxigen și formarea ROS. De fapt, activitatea lanțului de transport al electronilor este redusă dramatic la subiecții obezi comparativ cu cea la subiecții slabi (91, 92). ROS poate deteriora diferite componente mitocondriale și celulare și poate duce la îndepărtarea mitocondriilor (mitofagie) (95). Cu toate acestea, reducerea numărului mitocondrial pentru a preveni moartea celulară determină scăderea în continuare a oxidării substratului, agravând acumularea de lipide. Mai mult, s-a demonstrat că nivelurile ridicate de stres oxidativ duc la apoptoză, în timp ce o reducere a capacității oxidative a adipocitelor brune afectează termogeneza și a fost legată de obezitatea indusă de dietă (38).

Deși funcția mitocondrială adecvată este esențială pentru reglarea oxidării substratului și a nivelurilor de lipide, s-a raportat că nivelurile ridicate de acid gras liber și glucoză promovează direct disfuncția mitocondrială în adipocite (31). Mai mult, abundența mitocondriilor, expresia genelor cheie relevante pentru funcția mitocondrială și activitatea oxidativă mitocondrială sunt semnificativ mai mici în comparație cu omologii slabi din adipocitele albe de la subiecții obezi și ob/ob și șoareci hrăniți cu diete bogate în grăsimi (32, 115, 122). Interesant este faptul că un studiu asupra gemenilor monozigoți discordanți pentru obezitate a demonstrat reducerea masei mitocondriale și a nivelurilor de ADNmt la gemenii obezi (77). Prin urmare, aceste studii evidențiază cu tărie importanța obezității în reglarea masei mitocondriilor, care este asociată cu hipertrofia adipocitelor și pierderea flexibilității metabolice.

MiR-urile exercită un rol important în formarea și funcționarea țesutului adipos, deoarece numeroase studii au descris rolurile cheie ale miR-urilor în reglarea diferențierii și funcției țesutului adipos brun (BAT) și WAT (87). În mod fascinant, întreruperea sintezei globale a miARN prin inhibarea Drosha și Dicer, două proteine ​​esențiale pentru biogeneza miARN, a inhibat diferențierea celulelor stem mezenchimale în adipocite și că inhibarea Drosha în celulele 3T3-L1 a exercitat același efect (82, 112). Mai mult, pierderea Dicerului în adipocite postdiferențiatice a redus transcrierile asociate lipogenezei și adipogenezei în WAT și expresia genei legate de termogeneză în BAT normală (75).

Deși nu cu mult timp în urmă realizate, mitocondriile sunt acum recunoscute ca organite extrem de dinamice care se divid și se contopesc constant, permițându-le să formeze rețele dinamice necesare pentru fiziologia organetului. Aceste dinamici se află sub reglementări stricte și complexe și se corelează îndeaproape cu apoptoza și autofagia (mito). Mai mult, dezechilibrele din aceste dinamici sunt legate de mai multe boli (98).

Deoarece mitocondriile au un rol central în metabolism, nu este de mirare că dinamica mitocondrială și bioenergetica se influențează reciproc. Pe de o parte, dinamica mitocondrială este reglementată de procese specifice țesutului și sensibile la nutrienți. Pe de altă parte, manipularea dinamicii mitocondriale modifică progresia obezității și a stării metabolice. Mitocondriile răspund la excesul de nutrienți prin schimbări puternice în arhitectura și dinamica mitocondrială, ducând la disfuncție mitocondrială progresivă. Inducerea fragmentării mitocondriale a fost raportată în modelul în exces de nutrienți și în obezitate (47, 123), în timp ce restricția calorică, postul sau chirurgia bariatrică determină o inhibare acută a fisiunii mitocondriale, promovarea fuziunii și alungirea mitocondrială (30, 103, 114).

FIG. 1.Exemple de reglare mediată de microARN (miR) a funcției mitocondriale în adipocite. În adipocite, miR-urile sunt implicate în diferite niveluri de reglare a funcției mitocondriale (liniile punctate/săgețile prezintă roluri potențiale ale miR-urilor în țesutul adipos). Aceste miR reglează dinamica mitocondrială, cum ar fi fisiunea (pozitiv: miR-27a/b; negativ: miR-761, miR-484 și familia miR-30), fuziunea (pozitiv: miR-26a; negativ: miR-140), apoptoza (pozitiv: miR-15a și miR-143; negativ: familia miR-30), mitofagie (negativ: miR-181a și miR-137), termogeneză (pozitiv: miR-30b/c, miR-26a, miR-196a, miR-182, miR-203, miR-378, miR-382 și miR-455, negativ: miR-34a, miR-93, miR-106b, miR-125b-5p, miR-133, miR-155 și miR-7i-5p) și specii reactive de oxigen (ROS)/inflamație (pozitiv: miR-21, miR-27a/b, miR-132, miR-155, miR-183, miR-221 și miR-872; negativ: miR-223).

Tabelul 1. miR asociate cu mitocondriile și obezitatea în țesutul adipos

miR, microARN; WAT, țesut adipos alb; hASC, celule stromale adipoase umane; hMADS, celule stem multipotente derivate din adipoză umană; ROS, specii reactive de oxigen; BAT, țesut adipos maro; SVF, fracțiune vasculară stromală; HO-1, hemoxigenază 1; NA, neafectat; ↑, crește; Scade, scade; …, Nu a fost raportat.

Alte studii au relevat, de asemenea, o modulare mai directă a fisiunii mitocondriale prin acțiunea miARN. miR-761 este responsabil pentru reglarea descendentă a factorului de fisiune mitocondrială (MFF), unde poate suprima fisiunea mitocondrială și apoptoza prin țintirea MFF (68). Fisiunea mitocondrială și modularea acesteia de către miARN au fost, de asemenea, arătate în unele condiții metabolice. Fisiunea mitocondrială este crescută în diabet și contribuie la circulația nivelurilor de insulină. S-a propus că fisiunea modifică fosforilarea mai multor protein kinaze serină/treonină care sunt implicate în căile care afectează nivelul insulinei (47). Direcționarea proteinei 1 de fisiune mitocondrială, necesară pentru fisiunea mitocondrială, de către miR-484 poate contribui la patogeneza rezistenței la insulină (111). Mitofusina 1 (Mfn1), o proteină de fuziune mitocondrială, este capabilă să prevină fisiunea mitocondrială care joacă un rol crucial în biogeneza mitocondrială. În timpul stimulilor apoptotici, miR-140 este reglat în sus, contribuind la suprimarea expresiei Mfn1 în timpul apoptozei (63). Interesant, miR-484 și miR-140 au fost raportate ca fiind reduse în obezitate (81, 116).

Deși mitocondriile sunt în principal responsabile pentru o alimentare continuă de ATP, mitocondriile se pot transforma rapid în organite care promovează moartea (93). Ca reacție la schimbările din mediul intracelular, mitocondriile pot deveni producătoare de ROS excesiv, rezultând întreruperea sintezei ATP și activarea căii morții celulare. Această cale este mediată prin deschiderea porului de tranziție a permeabilității mitocondriale (mPTP) în membrana mitocondrială internă sau prin permeabilizarea membranei mitocondriale exterioare prin BAX și/sau BAK (60). Permeabilizarea membranei exterioare de către BAX/BAK activează apoptoza prin eliberarea proteinelor proapoptotice, cum ar fi citocromul c, factor care induce apoptoza, SMAC/DIABLO și endonuclează G (49, 60). Deși acest lucru duce la apoptoză, deschiderea mPTP determină prăbușirea gradientului de protoni, rezultând un aflux masiv de substanțe dizolvate și apă în matricea mitocondrială (48). Acest lucru duce la umflarea membranei interioare și ruperea membranei externe, provocând necroză (48).

Cu toate acestea, a fost dezvoltat un mecanism de apărare împotriva mitocondriilor aberante care pot provoca daune celulei. Aceasta implică izolarea selectivă și degradarea ulterioară a mitocondriei disfuncționale, deoarece deteriorarea mitocondriilor poate declanșa căile de semnalizare cheie ale morții celulare programate, cum ar fi apoptoza și necroza reglată (37). În consecință, discuția încrucișată între apoptoză, mitofagie și dinamica mitocondrială este considerată critică pentru soarta generală a celulelor în general (24). În mod remarcabil, deși forțele aparent opuse din celulă, mitocondriile pot activa atât moartea celulară, cât și mitofagia ca răspuns la același stimul. Delicatul echilibru dintre aceste două procese determină dacă o celulă va trăi sau va muri.

Apoptoza este un proces strict reglementat de moarte celulară care joacă un rol important în condițiile fiziologice, cum ar fi în creșterea, dezvoltarea și diferențierea celulelor, precum și în stările patologice. Factorii care cauzează apoptoza pot fi de sursă extrinsecă sau intrinsecă. Factorii extrinseci implică TNF-α și legarea ligandului Fas de receptorul său, care este mediat de proteinele din domeniul morții asociate cu Fas. Acumularea ulterioară a procaspazei-8 în citoplasmă induce formarea complexului de semnalizare care induce moartea. Calea apoptotică intrinsecă sau mitocondrială implică activarea ADN-ului indusă de activarea genelor supresoare tumorale precum p53, care, la rândul său, stimulează expresia moleculelor proapoptotice din familia Bcl-2, cum ar fi proteina X asociată cu Bcl-2 și promotorul de moarte asociat cu Bcl-2. Aceste cascade determină eliberarea moleculelor proapoptotice, cum ar fi citocromul c, Smac și DIABLO (11, 109). Citocrom c, factorul 1 de activare a proteazei apoptotice citoplasmatice și procaspaza-9 mediază apoptoza activând caspaza-9 împreună cu caspaza-8 (12).

Mai multe studii au demonstrat că mitofagia poate elimina cea mai mare parte a mitocondriilor din celule, indicând faptul că mitofagia este strâns cuplată cu biogeneza mitocondrială. Celulele care supraexprimă PINK1 sau Parkin își pot degrada toate mitocondriile în decurs de 24-96 ore ca răspuns la tratamentul cu decuplatoare mitocondriale (70, 78). Chiar și mitocondriile dure au o capacitate de rezervă semnificativă care poate fi utilizată la cerere; cu toate acestea, este important ca celula să înlocuiască rapid mitocondriile care au fost îndepărtate de mitofagie (42). Biogeneza mitocondrială dezechilibrată și mitofagia excesivă pot duce la epuizarea rezervei de energie în mitocondriile rămase și pot iniția moartea celulară ulterioară. Îndepărtarea mitocondriilor disfuncționale este procesată prin două procese, prin care sistemul ubiquitin-proteazom contează în principal eliminarea proteinelor membranei externe mitocondriale. Celălalt sistem este calea autofagie-lizozom pentru îndepărtarea mitocondriilor ca un organit întreg, un proces numit mitofagie (100). Acest proces dinamic echilibrează anabolismul celular și catabolismul, stabilizând astfel mediul intracelular și promovând supraviețuirea celulară.

Deși mitofagia poate fi considerată un mecanism de protecție celulară indus de daune excesive, activarea disproporționată a mecanismului de eliminare duce la moartea celulară (94). Cummins și colab. (13) au raportat că dieta bogată în grăsimi induce o creștere a proteinelor mitofagice și scăderea capacității biogenetice mitocondriale în WAT, indicând un rol potențial al mitofagiei în medierea remodelării mitocondriale și a fluctuației în WAT a șoarecilor obezi. Altshuler-Keylin și colab. (1) a dezvăluit că mitofagia elimină mitocondriile în timpul tranziției adipocitelor bej-alb, limitând astfel capacitatea termogenă a acestor celule. Aceste studii au indicat în mod clar o legătură puternică între mitofagie și funcția țesutului adipos și obezitate. Mai multe studii au identificat PINK1/Parkin ca fiind regulatori specifici ai mitofagiei (39, 100). PINK1 este o serină/treonină kinază mitocondrială care este în condiții normale importată în membrana interioară mitocondrială, unde este degradată (21, 39). Depolarizarea mitocondriilor duce la acumularea de PINK1, inducând translocarea Parkin de la citosol la mitocondriile deteriorate (79). Acest ansamblu îi permite lui Parkin să promoveze degradarea membranei mitocondriale și a proteinelor matricei prin activitatea E3 ubiquitin ligază (78, 96).

Deși obezitatea îmbunătățește generarea de ROS și scade enzimele antioxidante din țesutul adipos, care contribuie la stresul adipos și oxidativ sistemic (27), s-a demonstrat că ROS este implicat în controlul greutății corporale prin controlul sațietății și al comportamentului foamei (7). Mitocondriile, care se află în centrul metabolismului, nu numai că exercită un rol important asupra stresului oxidativ, deoarece sunt principalii producători de ROS, dar joacă și un rol cheie în inflamație (28, 69). Inflamația este, de asemenea, o caracteristică cheie a obezității, deoarece obezitatea este rezultatul expansiunii excesive a țesutului adipos care implică inițierea inflamației (34). Țesutul adipos se extinde ca urmare a hipertrofiei și a hiperplaziei adipocitelor sub exces de alimentare cu energie (76). Aceste adipocite extinse devin frecvent neregulate prin creșterea necrozei locale, apoptoza și răspunsurile proinflamatorii și prin infrastructura vasculară insuficientă, ceea ce duce la hipoxie și contribuie la moartea adipocitelor. Adipocitele moarte atrag macrofagele, care prezintă un profil proinflamator „de tip M1”. Toate aceste procese promovează un mediu proinflamator local care poate promova creșteri sistemice ale markerilor proinflamatori.

Termogeneza fără frisoane este un proces în care energia chimică este transformată în căldură (104). Adipocitele brune și brite, care își iau numele din conținutul ridicat de mitocondrii care conțin fier, sunt specializate în acest proces. O serie de studii au sugerat că activitatea BAT este afectată la ambii indivizi și invers corelată cu obezitatea centrală, indicele de masă corporală și procentul de grăsime corporală (110, 113). Activitatea termogenică a adipocitelor clasice brune și brite mărește cheltuielile de energie ale întregului corp, care pot acționa ca un contracar obezității (108, 117). Datele recente ale termogenezei mitocondriale implică roluri importante în mai multe aspecte ale obezității (29). Mai multe proteine ​​sunt implicate în termogeneză, cum ar fi proteina de decuplare 1 (UCP1), coactivatorul PPAR-γ 1α (PGC-1α) și domeniul PR care conține 16 (PRDM16). UCP1 este o proteină de decuplare în membrana interioară a mitocondriilor care generează căldură prin decuplarea fosforilării oxidative. UCP1 este controlat de PGC-1α, care este un regulator dominant al biogenezei mitocondriale și al metabolismului oxidativ (90). PRDM16 induce programul asemănător cu adipoza maro și termogeneza atât în ​​adipocitele brune, cât și în cele brite (99). În mod specific, PRDM16 promovează expresia genelor termogene și a componentelor mitocondriale.

Recunoaștem sprijinul inițiativei olandeze de cercetare cardio-vasculară, Fundației Olandeze a Inimii, Federației Olandeze a Centrelor Medicale Universitare, ZonMW și Academiei Regale de Științe Olandeze.

CIBER Fiziopatologia obezității și nutriției (CIBEROBN) este un proiect ISCIII. M. Murri este susținut de o bursă de la ISCIII (Spania) (programul „Miguel Servet I”, CP17/00133).

Autorii nu declară conflicte de interese, financiare sau de altă natură.

M.M. și H.E.A. cercetare concepută și proiectată; M.M. și H.E.A. figuri pregătite; M.M. și H.E.A. manuscris redactat; M.M. și H.E.A. manuscris editat și revizuit; M.M. și H.E.A. versiunea finală aprobată a manuscrisului.

REFERINȚE

NOTE AUTORULUI

* M. Murri și H. el Azzouzi au contribuit în mod egal la această lucrare.

  • Adresa pentru cereri de reimprimare și alte corespondențe: M. Murri, Departamentul de Cardiologie. k.3.234, Facultatea de Sănătate, Medicină și Științe ale Vieții, Universitatea Maastricht, Universiteitssingel 50, Maastricht 6229 ER, Olanda (e-mail: [email protected] com).

    • disfuncției