Randy J. Nelson

1 Departamentul de Medicină Comportamentală și Psihiatrie, West Virginia University, Morgantown, WV 26505, SUA

timp

Souhad Chbeir

2 Departamentul de Neuroștiințe, Universitatea de Stat din Ohio, Columbus, OH 43210, SUA

Ambii autori au contribuit la scrierea și editarea manuscrisului.

Abstract

Viața de pe pământ a evoluat pentru a interioriza rotația zilnică a planetei noastre; adică în ultimii 3-4 miliarde de ani de viață a evoluat în condiții de nopți întunecate și zile luminoase. Funcțiile biologice sunt sincronizate pentru o funcționare optimă: unele procese au loc noaptea, iar altele în timpul zilei. Pentru animalele neumane, restricționarea activităților la nișa temporală adecvată este crucială pentru o stare de fitness și supraviețuire optime. Pentru animalele umane, organizarea temporală a fiziologiei este la fel de importantă pentru sănătate și bunăstare. Cu toate acestea, în secolul trecut, granițele dintre zi și noapte au fost estompate de adoptarea pe scară largă a dispozitivelor de iluminat electric pe timp de noapte. Perturbarea ritmurilor noastre zilnice interne a devenit destul de frecventă în toate țările dezvoltate. Pentru animalele umane, consecințele asupra sănătății unei perturbări temporale cronice prin expunerea la lumină pe timp de noapte devin din ce în ce mai evidente (1,2) .

Ritmurile circadiene au o durată aproximativă, dar nu exact de 24 de ore. Deși aceste ritmuri interne sunt fiabile, ele necesită o intrare de lumină externă pentru a se alinia la condițiile externe de lumină-întuneric. Lumina pe timp de noapte poate face ravagii cu procesul de antrenare precisă a ritmurilor circadiene interne cu ziua solară de 24 de ore. Această revizuire va examina rolul ritmurilor circadiene în funcția metabolică și modul în care ritmurile circadiene nealiniate pot deranja metabolismul. Studiile epidemiologice, precum și studiile lucrătorilor din schimbul de noapte vor fi revizuite. De asemenea, dovezile experimentale din studiile efectuate pe animale non-umane vor fi rezumate pentru a înțelege mecanismele care stau la baza ritmurilor metabolice perturbate și a reglării masei corporale.

Ritmurile circadiene

Ritmurile circadiene sunt cicluri funcționale conduse endogen, generate de ceasuri biologice. Ritmurile circadiene se auto-susțin și au perioade de aproximativ 24 de ore. Ceasul circadian maestru al mamiferelor este situat într-un grup hipotalamic de neuroni din nucleii suprachiasmatici (SCN) de la baza creierului. SCN generează transcripție zilnică - ritmuri de traducere cuprinzând bucle de feedback ale transcripției genelor și traducere în SCN care aproximează rotația zilnică a planetei. Aceste ritmuri circadiene endogene sunt sincronizate (antrenate) cu mediul întunecat de lumină externă de 24 de ore folosind în primul rând informațiile luminoase transmise de fotoreceptorii retinieni non-vizuali specializați direct către SCN; componentele genei și proteinelor din acest ciclu sunt modulate de lumină pentru a menține o sincronizare strânsă cu mediul. Fără indicii luminoase și întunecate, ceasul endogen rămâne defazat față de mediul extern. Astfel, intrarea luminii temporizate corect este critică pentru menținerea ceasurilor biologice interne, deoarece procesele fiziologice și comportamentale au evoluat pentru a funcționa optim în ritmuri de 24 de ore.

Metabolism

Metabolismul este un proces fiziologic major sub control circadian (16). Astfel, perturbarea ritmurilor circadiene, cum ar fi expunerea la lumină pe timp de noapte, ar putea fi de așteptat să afecteze metabolismul. Într-adevăr, studiile lucrătorilor din schimbul de noapte și alte studii epidemiologice, precum și studii de laborator la animale non-umane au stabilit relații puternice între expunerea la lumină în timpul nopții și glucoza neregulată, prevalența crescută a sindromului metabolic și obezitatea (17). Aceste studii vor fi revizuite mai târziu.

Muncitori în schimbul de noapte

Lucrătorii din schimbul de noapte ar putea fi considerați ca „canarii din mina de cărbune” în ceea ce privește efectele expunerii la lumină de noapte asupra sănătății. Primul grup mare care va fi afectat de lucrul în mod repetat la lumină noaptea, lucrătorii din schimbul de noapte avertizează asupra problemelor de sănătate cu care ne putem confrunta restul. Cercetările efectuate pe bărbați și femei care lucrează în schimburi de noapte au sugerat că lucrătorii care lucrează în schimbul de noapte sunt mai predispuși să fie supraponderali sau obezi decât persoanele care îndeplinesc aceleași meserii în timpul zilei (18). Această cercetare sugerează că lucrul în tura de noapte și expunerea la lumină noaptea poate perturba semnalele circadiene, care pot dereglarea metabolismului și pot duce la obezitate.

De exemplu, mai mulți muncitori ai platformelor petroliere offshore care merg în Marea Nordului devin obezi decât cei care rămân locali. Acesta a fost atribuit inițial diferenței dintre lucrătorii de pe platformele petroliere care consumă alimente cu conținut ridicat de energie și nu fac exerciții fizice (19). Cu toate acestea, studiile de urmărire au indicat faptul că cât timp petrecut în ture de noapte a fost cel mai puternic corelat cu creșterea masei corporale; într-adevăr, nopțile de lucru au fost chiar mai influente decât vârsta, chiar dacă vârsta a fost puternic asociată cu creșterea în greutate în rândul lucrătorilor care lucrează în schimburi de zi (19). Cercetătorii din Japonia au raportat o relație similară; Muncitorii de sex masculin din schimbul de noapte de la o fabrică de oțel, precum și la o fabrică de cercevea și fermoar au prezentat un risc crescut de obezitate (20,21). Atât munca actuală, cât și cea cumulată în schimbul de noapte au fost asociate cu obezitatea într-un studiu recent efectuat pe asistenții polonezi care lucrau opt sau mai multe schimburi de noapte pe lună (22). Rezultate similare au fost raportate pentru asistenții medicali de noapte pe termen lung din Brazilia (23.24). Efectele muncii în schimbul de noapte asupra metabolismului par să persiste, deoarece foștii lucrători din schimbul de noapte au păstrat un risc mai mare de obezitate după ce au trecut la schimburi de zi. Într-adevăr, o meta-analiză a tuturor datelor longitudinale publicate despre munca în schimbul de noapte și greutatea corporală a dezvăluit o relație puternică între munca în schimbul de noapte și supraponderalitatea sau obezitatea (25) .

A fost realizată o meta-analiză mai recentă a treizeci și nouă de lucrări care descriu douăzeci și două de studii longitudinale (26). Această analiză a constatat o relație strânsă între schimburile de noapte de lucru și creșterea masei corporale, riscul de a deveni supraponderal și afectarea toleranței la glucoză. Autorii au concluzionat că calitatea metodologică puternică nu a permis evaluarea relației dintre munca în schimbul de noapte și alți factori de risc metabolici (26) .

Cu toate acestea, unele studii au o metodologie suficient de puternică pentru a susține relația dintre munca în schimbul de noapte și alte riscuri metabolice. De exemplu, a fost raportată o relație pozitivă între schimburile de noapte de lucru și riscul crescut de diabet de tip 2 ca parte a studiilor de sănătate ale asistenților medicali. Aproape 70.000 de adulți cu vârsta cuprinsă între 42 și 67 de ani au fost monitorizați din 1998 până în 2008, iar al doilea grup de aproximativ 108.000 de adulți cu vârsta cuprinsă între 25 și 47 de ani din 1989 până în 2007. Femeile care lucrau în schimburi de noapte nu numai că prezentau un risc mai mare pentru diabetul de tip 2, dar riscul a fost, de asemenea, proporțional cu cât de mulți ani au lucrat în schimburi de noapte (27). Desigur, lucrătorii din schimbul de noapte se confruntă, de asemenea, cu alte riscuri decât lumina nopții, incluzând decalajul social (28) și tulburarea somnului (29.30), ceea ce face dificilă izolarea influenței sale asupra masei corporale.

Studii epidemiologice

Având în vedere limitările studiilor în schimbul de noapte, studiile au examinat, de asemenea, rolul expunerii la lumină noaptea la persoanele care nu lucrează în schimburi de noapte. Masa corporală crește, de asemenea, de la expunerea la lumină noaptea în setările tipice de acasă. De exemplu, participanții care au fost expuși la niveluri de lumină nocturnă mai mari de doar trei lux au câștigat în mod semnificativ mai multă greutate, și-au mărit circumferința taliei și au dezvoltat TAG mai ridicat și colesterol LDL mai mare (31). Un studiu efectuat pe 100.000 de femei din Marea Britanie a raportat că șansele de obezitate au crescut în fine cu expunerea crescută la lumină noaptea .

Mâncarea târzie a nopții este asociată cu un ritm perturbat zilnic de cortizol, o toleranță redusă la glucoză, o rezistență crescută la insulină și o activitate fizică mai redusă (33). Persoanele cu sindromul alimentar de noapte (34) se trezesc adesea și mănâncă cea mai mare parte a alimentelor energetice ale zilei noaptea târziu. Sindromul alimentar nocturn este asociat cu masa corporală crescută (35) .

Momentul consumului compoziției alimentelor este, de asemenea, important pentru reglarea masei corporale. De exemplu, un studiu epidemiologic efectuat pe câteva mii de bărbați și femei din Marea Britanie născuți în 1946 a raportat că cei care au consumat majoritatea carbohidraților zilnici la micul dejun sau la jumătatea dimineții au avut mai puțin obezitate abdominală și sindrom metabolic decât persoanele care au consumat carbohidrați noaptea (36) . Această relație a fost menținută chiar și atunci când au fost luați în considerare factori precum starea socioeconomică, consumul de tutun, consumul de alcool și nivelurile de efort.

Într-un alt studiu asupra efectelor orelor de masă asupra sănătății, au fost studiate aproape 2000 de bărbați și femei italieni. Participanții la studiu au documentat când și ce au mâncat, iar cercetătorii și-au înregistrat parametrii de sănătate peste 3 zile. Șase ani mai târziu, cercetătorii le-au reexaminat și au descoperit că consumul majorității alimentelor energetice la cină era asociat cu un risc crescut de obezitate, sindrom metabolic și boli de fibre grase nealcoolice (37). O meta-analiză recentă a mai multor studii privind obiceiurile alimentare de seară și obezitatea în multe țări și culturi diferite a raportat, de asemenea, un fink puternic între a mânca noaptea și a obezității (38) .

Analizele transversale ale momentului consumului de alimente au fost efectuate folosind datele de la Universitatea din California, Studiul energetic din Los Angeles (39). Obezitatea a fost asociată cu timpul mesei la participanții care au consumat> 33% din alimentele energetice la cină, nu la cei care au consumat> 33% din alimentele energetice zilnice la micul dejun sau la prânz.

Momentul consumului de alimente la dietă afectează rezultatele. Într-un studiu realizat pe 420 de persoane pe o dietă de 5 luni, 51% au consumat devreme (prânzul înainte de ora 15.00) și 49% au consumat târziu (prânzul după ora 15.00). Chiar dacă ambele au avut diete similare, somn, exerciții fizice și niveluri de leptină, consumatorii târzii au avut o rată de scădere în greutate mai lentă și au pierdut în greutate mai puțin decât primii consumatori (40) .

Studii de laborator: animale umane

Într-un studiu de laborator care a simulat munca în schimbul de noapte, zece persoane au trăit într-un cadru controlat cu zile recurente de 28 de ore, așa că au mâncat și au dormit în toate fazele ciclului lor circadian normal de 24 de ore (41). Participanții au mâncat zilnic patru mese izoenergetice. Când participanții au mâncat și au dormit în timpul opusului 12 ore față de rutina lor normală (adică trăind în schimbul de noapte), nivelul glicemiei a crescut odată cu scăderea concentrațiilor de leptină. Trei dintre cei zece participanți la studiu au dezvoltat o stare pre-diabetică în timpul acestui scurt experiment de 8 săptămâni. Acești trei indivizi și-au scăzut RMR și au prezentat niveluri crescute de glucoză postprandială. Cu toate acestea, după restabilirea somnului stabil și a programelor circadiene pentru doar 9 zile, rata metabolică și producția de insulină au revenit la normal. Astfel, chiar și o perioadă scurtă de a fi treaz și expus la lumină noaptea poate perturba ritmurile circadiene, care pot provoca modificări dramatice ale metabolismului care duc la o deteriorare rapidă a stării de sănătate (41) .

Studii de laborator: rozătoare

Aproximativ 10% din transcriptomul mamiferelor prezintă ritmuri circadiene în expresie (43-45). Multe dintre genele identificate sunt componente cheie ale metabofismului (18,44,46). Într-adevăr, mai multe studii au legat componente ale ceasului circadian molecular și ale metabolismului (18,47). CLOCK este o genă care codifică un factor de transcripție helix-loop-helix-PAS (CLOCK) care pare să afecteze atât persistența, cât și perioada ritmurilor circadiene. Șoarecii cu gena mutantă CLOCK dezvoltă obezitate și sindrom metabolic (48). Mutanții CLOCK afișează schimbări dramatice în ritmicitatea circadiană, precum și ritmuri perturbate ale consumului de alimente și masă corporală crescută. Concentrațiile serice de leptină, glucoză, colesterol și TAG au fost, de asemenea, crescute la mutanții CLOCK, comparativ cu șoarecii de tip sălbatic (48,49). Șoarecii cu gene BMAL1 mutante au, de asemenea, toleranță la glucoză afectată, hipoinsulinemie, precum și proliferarea defectuoasă și dimensiunea insulelor pancreatice (49) .

Dieta bogată în grăsimi modifică ritmul circadian și ciclul genelor de ceas circadian la șoareci, ceea ce poate duce la o creștere a masei corporale „feed-forward” (50,51). De exemplu, șoarecii hrăniți cu o dietă bogată în grăsimi afișează alternanțe în ritmurile zilnice ale consumului de alimente, precum și în expresia genei ceasului (51,52). Expresia modificată a genei ceasului apare rapid după debutul unei diete bogate în grăsimi; de exemplu, cinci ritmuri de ceas sunt avansate cu 5 ore după numai 1 săptămână (53) .

Mai multe modele de rozătoare ale obezității au raportat o amplitudine atenuată a expresiei genelor ceasului circadian, iar modificările fazei și ritmului zilnic ale genelor ceasului pot provoca obezitate (54). Relația reciprocă dintre ceasurile interne și metabolismul neregulat a determinat o echipă de investigatori să încerce să depășească obezitatea indusă de dietă bogată în grăsimi prin creșterea amplitudinii expresiei genei ceasului (55). Folosind un ecran chimic în fibroblaste care exprimă Perioada 2: Luciferază, aceștia au identificat Nobiletin, un flavonoid polimetoxilat natural, ca o moleculă mică care îmbunătățește amplitudinea ceasului. Atunci când este administrat șoarecilor obezi induși de dietă, Nobiletin a blocat apariția sindromului metabolic și a crescut cheltuielile de energie și activitatea locomotorie într-o manieră CLOCK dependentă de genă. La șoarecii obezi mutanți db/db, gena CLOCK este de asemenea necesară pentru efectele atenuante ale Nobiletinului asupra tulburărilor metabolice. Această lucrare importantă sugerează o intervenție farmacologică care îmbunătățește ritmurile circadiene pentru a combate bolile metabolice prin intermediul rețelei genetice circadiene (55) .

O abordare obișnuită pentru a testa efectele perturbării ceasurilor circadiene este supunerea animalelor la o schimbare rapidă de fază în ciclurile lor de lumină - întuneric. Aceste tipuri de experimente sunt denumite în mod obișnuit studii cu jet-lag. De exemplu, adăpostirea șoarecilor în cicluri de lumină de 20 de ore - întuneric provoacă întreruperi cu antrenarea standard a ritmurilor circadiene endogene aproximative de 24 de ore, precum și creșterea crescută a masei corporale și obezitatea, în concordanță cu modificările hormonilor metabolici (56). Jet lagul cronic este, de asemenea, suficient pentru a induce rezistența centrală la leptină la șoareci de tip sălbatic, precum și pentru a perturba ceasurile endogene din țesutul adipos (57). Dimerii BMAL1/CLOCK promovează ritmurile circadiene ale transcripției leptinei mediate de C/EBPα în țesutul adipos. Cuplarea ceasurilor centrale și periferice controlează homeostazia leptinei și perturbarea poate juca un rol în obezitatea indusă de disfuncția circadiană și în sindromul metabolic (57,58). Într-adevăr, combinarea somnului scurt cu întreruperea circadiană la animalele umane timp de 3 săptămâni a redus RMR-ul participanților, a crescut concentrațiile plasmatice de glucoză plasmatică și a scăzut secreția de insulină pancreatică (59) .

Deși studiile cu jet-lag pot oferi informații despre mecanismele care stau la baza perturbării circadiene asupra metabolismului, un alt tip de perturbare circadiană, și anume, lumina pe timp de noapte, poate oferi o validitate a feței suplimentară ca perturbator al ritmurilor circadiene. De exemplu, un studiu a raportat că, după doar 2 luni, șoarecii menținuți în lumină slabă noaptea (5 lux) și-au crescut masa corporală cu aproximativ 15% în comparație cu șoarecii adăpostiți în nopțile întunecate, în ciuda consumului de alimente cu energie echivalentă și cheltuirea activităților locomotorii echivalente (60) . Într-un studiu înrudit, șoarecii au fost menținuți în lumină de 12 ore, urmată fie de 12 ore de lumină slabă (5 lux), fie de 12 ore de întuneric. Niciunul dintre animale nu a prezentat ritmuri circadiene perturbate în nivelurile de activitate locomotorie sau în secreția de glucocorticoizi. Cu toate acestea, după doar 2 luni, șoarecii expuși la lumină slabă noaptea au prezentat o procesare afectată a glucozei, mai multe grăsimi (țesut adipos alb) și au cântărit mai mult decât șoarecii menținuți în nopțile întunecate, chiar dacă ambele grupuri au consumat alimente cu energie echivalentă și au produs o activitate locomotorie echivalentă. (60) .

Într-un studiu de urmărire, cercetătorii au examinat modul în care lumina slabă pe timp de noapte v. întunericul complet afectează șoarecii masculi tineri, cu acces nelimitat la două diete diferite: chow standard de șoarece sau o dietă bogată în grăsimi dezvoltată pentru a fi similară cu dietele din țările dezvoltate (aproximativ 45% energie din grăsimi și 55% din carbohidrați și proteine) (61) . Studiul lor inițial a fost replicat: în doar 3 săptămâni, șoarecii adăpostiți sub lumină slabă noaptea și consumând chow standard de șoarece au câștigat cu aproximativ 50% mai multă greutate decât șoarecii care au hrănit aceeași dietă în nopțile întunecate. Într-adevăr, șoarecii expuși la lumină slabă noaptea în ambele diete s-au îngrășat mai repede decât omologii lor care consumă diete bogate în grăsimi. Cu acces nelimitat la alimente bogate în grăsimi, șoarecii expuși nopților întunecate și-au crescut masa corporală cu 30%, în timp ce șoarecii expuși la lumină slabă noaptea și-au mărit masa corporală cu aproximativ 40% (61). În plus, șoarecii alimentați cu o dietă bogată în grăsimi și expuși la lumină slabă noaptea au dezvoltat un fenotip prediabetic care prezintă concentrații crescute de glucoză din sânge și insulină. Aceste diferențe sunt remarcabile, în special având în vedere că toate cele patru grupuri au prezentat activitate locomotorie echivalentă (61) .

Cum a scăzut lumina slabă noaptea șoarecii să se îngrășeze atât de repede? Pe scurt, le-a schimbat timpul de consum al hranei. Șoarecii nocturni sunt de obicei activi și mănâncă noaptea și de obicei se odihnesc și nu mănâncă în timpul zilei. Cu toate acestea, șoarecii expuși la lumină noaptea și-au schimbat unele dintre activități, și anume, și-au consumat majoritatea alimentelor cu energie în timpul zilei în loc de noapte, care a fost momentul greșit, deoarece nu este sincronizat cu sistemul lor circadian; acest lucru ar putea corespunde situației animalelor umane de a mânca mai multe alimente noaptea. Într-adevăr, există un sindrom medical numit sindrom de alimentație nocturnă, care se caracterizează prin hiperfagie nocturnă, hormoni metabolici modificați și obezitate (62,63). Momentul meselor pare să afecteze metabolismul în moduri semnificative. Într-un studiu inovator, șoarecii masculi au fost adăpostiți pe un program de 12: 12 întuneric-luminos; jumătate din șoareci au primit alimente bogate în grăsimi doar noaptea, în timp ce cealaltă jumătate și-au primit mâncarea numai în timpul zilei. Șoarecii hrăniți în timpul zilei au câștigat în mod semnificativ mai multă greutate decât șoarecii hrăniți noaptea (64). O serie de alți cercetători au raportat descoperiri similare: consumul în afara perioadei active tipice duce la creșterea în greutate, în principal din cauza creșterii grăsimii corporale.

De ce consumul în afara perioadei active determină creșterea în greutate? Șoarecii expuși la lumină slabă noaptea au prezentat modificări ale ritmului lor de ceas circadian, atât la nivel genetic, cât și la nivelul proteinelor (65). La nivel de proteine, expunerea la lumină slabă noaptea a suprimat amplitudinea producției fundamentale de proteine ​​CLOCK (de exemplu, Perioada 1 și Perioada 2). La nivelul expresiei genice, expunerea la lumină slabă noaptea a încetinit expresia ritmică a practic tuturor genelor de bază ale ceasului circadian din țesutul adipos și cinci al șoarecilor, ambele critice pentru metabofismul adecvat (65) .

Concluzii

Mulțumiri

Autorii au fost susținuți de subvențiile SUA NIH R21 CA202745I și R01 NS092388.