Barbara Grube

1 Practică pentru Medicină Generală, Kurfürstendamm 157/158, 10709 Berlin, Germania

întreținerea

Pee-Win Chong

2 Zaluvida Corporate Sdn Bhd, E-16 Plaza Mont Kiara, 2 Jalan Kiara, 50480 Kuala Lumpur, Malaezia

Felix Alt

3 Analyze & Realize GmbH, Waldseeweg 6, 13467 Berlin, Germania

Ralf Uebelhack

4 Analyze & Realize GmbH, Weißenseer Weg 111, 10369 Berlin, Germania

Abstract

1. Introducere

Globezitate a fost un termen inventat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) pentru a descrie epidemia globală în creștere de supraponderalitate și obezitate (IMC ≥ 25 kg/m2). Din anii 1980, obezitatea la nivel mondial aproape s-a dublat, estimându-se că peste 10% din populația lumii este acum obeză. Excesul de greutate și obezitatea au fost asociate cu o proporție ridicată de diabet zaharat și boli cardiace ischemice și, de asemenea, corelate ca risc pentru anumite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul de sân și de colon [1-3].

Creșterea riscurilor pentru sănătate are ca rezultat o povară mai mare asupra sistemelor de îngrijire a sănătății. În Europa, costul direct al asistenței medicale datorat obezității este estimat la aproximativ 7% din cheltuielile totale pentru îngrijirea sănătății, ceea ce este comparabil cu costurile legate de cancer [4]. Costuri similare sunt observate în întreaga lume: în 2010, costurile directe și indirecte estimate generate de obezitate au depășit 21 miliarde USD [5]. Impactul economic global se ridică la aproximativ 2,0% din PIB-ul global (

2 trilioane USD), care era comparabilă cu fumatul, războiul și terorismul [6].

Pierderea în greutate este în mod clar benefică în ceea ce privește reducerea riscului de morbiditate. Până la 2% pierderea în greutate menținută pe termen lung va reduce riscul apariției diabetului de tip 2 cu 30% [7]. Cu toate acestea, cheia acestor beneficii este menținerea greutății pe termen lung, în loc de pierderea în greutate pe termen scurt și potențialul de redobândire, care este așa-numitul „efect yo-yo”. O revizuire sistematică a studiilor privind pierderea în greutate și menținerea greutății a constatat că îmbunătățirea factorilor de risc a fost susținută numai dacă nu s-a regăsit în greutate după intervenție, unde chiar și o ușoară revenire a avut efecte dăunătoare asupra beneficiilor obținute [8]. Cauza supraponderalității și a obezității este multifactorială, dar un echilibru energetic pozitiv este adesea principalul factor care contribuie. Consumul de alimente bogate în grăsimi și zahăr, cum ar fi mâncarea rapidă, a crescut rapid de-a lungul anilor. S-a demonstrat că aportul caloric crescut crește riscul de îngrășare, ducând în cele din urmă la supraponderalitate și obezitate [9, 10]. Prin urmare, tratamentele care vizează reducerea aportului de calorii și absorbția grăsimilor din dietă sunt abordări eficiente pentru a reduce greutatea [11].

Produsul de investigație, Litramina (IQP-G-002AS), este un complex patentat de fibre naturale derivat din Opuntia ficus-indica, care a fost îmbogățit cu fibre solubile suplimentare de la Acacia sp. și coprocesat cu ciclodextrină. Produsul este standardizat pentru activitatea sa lipofilă și, prin urmare, este capabil să se lege de grăsimile din dietă și să formeze complexe de grăsimi-fibre. Complexele de fibre grase rezultate nu sunt ușor absorbite prin tractul gastro-intestinal și sunt în cele din urmă excretate prin fecale [12]. Un studiu anterior randomizat, controlat cu placebo, a arătat că aportul de litramină a redus cu succes greutatea corporală prin mecanismul menționat mai sus [13]. Cu toate acestea, efectul de menținere a greutății Litraminei nu a fost încă dovedit într-un studiu clinic. Prin urmare, obiectivul acestui studiu actual este de a determina efectul Litraminei asupra menținerii greutății corporale după pierderea inițială în greutate.

2. Metodă și procedură

2.1. Proiectare de încercare

Acest studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, a fost realizat pe parcursul a 24 de săptămâni (din ianuarie 2012 până în septembrie 2012) la două locuri de studiu din Germania. Germania are o populație semnificativă de subiecți supraponderali și obezi; 61,7% dintre bărbații germani și 45,2% dintre femeile germane au un IMC ≥ 25 kg/m 2 [14]. Subiecții au fost alocați aleatoriu fie Litraminei, fie grupului placebo într-un raport 1: 1. Randomizarea a fost făcută folosind o dimensiune de bloc de 4 de către un biostatistician independent, folosind schema de randomizare BiAS pentru Windows V9.2 (http://www.bias-online.de/).

Toți subiecții și-au dat consimțământul scris în mod voluntar. Investigația clinică a fost aprobată de comitetul de etică al Charité-Universitätsmedizin Berlin și a fost efectuată în conformitate cu EN ISO 14155, Declarația de la Helsinki și Ghidul pentru bune practici clinice (CPMP/ICH/135/95).

Subiecții eligibili au inclus subiecți supraponderali și obezi (IMC 25-35 kg/m 2), bărbați și femei, cu vârste cuprinse între 18 și 60 de ani, care au avut o pierdere în greutate documentată de cel puțin 3% în ultimele 3-6 luni, fie de la participarea la studii clinice de slăbire sau regimuri de slăbire. Au fost incluse femeile aflate la vârsta fertilă, dar li s-a cerut să utilizeze metode adecvate de control al nașterii pe durata studiului. Subiecții care au cunoscut sensibilitatea la ingredientele din produsul de investigație au fost excluși din studiu. Alte criterii de excludere au inclus subiecții cu antecedente de tulburări medicale care pot afecta greutatea corporală (cum ar fi diabetul zaharat și boala Cushing), prezența oricărei boli gastrointestinale active (GI) sau tulburări de malabsorbție, istoricul intervențiilor chirurgicale GI, istoricul tulburărilor alimentare, istoricul de boli cardiace sau renale, femeile însărcinate și care alăptează, subiecții tratați cu medicamente care ar putea influența funcția GI și subiecții care utilizează alte produse anti-obezitate.

La vizita de screening, au fost evaluate criteriile de includere și excludere. S-a obținut un istoric medical detaliat de la subiecți și un examen fizic efectuat de investigator. S-au luat, de asemenea, măsurarea greutății corporale și a tensiunii arteriale, împreună cu probe de sânge pentru chimie clinică, hematologie și profilarea lipidelor.

Subiecții eligibili au primit fie două comprimate (1 g) de Litramină, fie placebo asortat, pentru a fi luate de trei ori pe zi cu fiecare masă principală. Comprimatul placebo a avut aspectul identic cu comprimatul Litraminei, dar conținea 500 mg de celuloză microcristalină ca înlocuitor al ingredientului activ. Tabletele au fost ambalate în sticle și etichetate de un farmacist independent pentru fiecare subiect în conformitate cu programul de randomizare. Atât investigatorii, cât și subiecții nu au fost informați cu privire la alocarea tratamentului pe tot parcursul studiului.

Toți subiecții au fost încurajați să mențină o dietă echilibrată din punct de vedere nutrițional și să își mărească treptat activitatea fizică zilnică (30 de minute de intensitate moderată, cum ar fi mersul pe jos sau ciclismul zilnic). Cu toate acestea, nu au fost aplicate restricții dietetice oficiale sau programe de modificare a comportamentului pentru a simula „condiții de viață liberă”. Subiecții au fost rugați să păstreze un jurnal care să documenteze aportul zilnic al produsului de investigație și, de asemenea, aportul lor de calorii.

Subiecții au fost urmăriți prin vizite programate cu anchetatorii în săptămâna 12 și săptămâna 24, cu urmăriri telefonice între vizite în săptămâna 6 și săptămâna 18.

2.2. Puncte finale

Obiectivul principal al acestui studiu a fost de a compara diferența de greutate corporală (kg) la momentul inițial și după 24 de săptămâni de tratament cu Litramină versus placebo la subiecții supraponderali și obezi. Greutatea corporală a fost măsurată folosind o cântărire calibrată (Tanita BC-420 SMA; Tanita, Tokyo, Japonia) la subiecți care purtau lenjerie de corp și nu au pantofi la screening, la momentul inițial și, ulterior, la intervale de 12 săptămâni. Un al doilea obiectiv principal a analizat menținerea greutății corporale inițiale pierdute (≤1% creștere în greutate) în grupul cu litramină versus placebo.

Obiectivele secundare au inclus modificări ale circumferințelor medii de talie și șold, indicele de masă corporală (IMC) și masa medie de grăsime corporală. Circumferința taliei (cm) a fost măsurată la nivelul la jumătatea distanței dintre marginea laterală a coastei inferioare și creasta iliacă, în timp ce circumferința șoldului (cm) a fost măsurată ca circumferință maximă peste fese. Conținutul de grăsime corporală a fost măsurat prin metoda bioimpedanței utilizând cântare electronice validate (Tanita BC-420 SMA). Subiecții au fost rugați, de asemenea, să finalizeze o evaluare a sentimentului de sațietate înainte de cele trei mese principale utilizând un chestionar de control al alimentației (COEQ) printr-o scară categorică în 4 puncte (0 = nu, 1 = ușor, 2 = moderat și 3 = puternic) [15]. Rezultatele au fost apoi compilate pentru a măsura modificările nivelurilor de sațietate la momentul inițial și în timpul tratamentului cu Litramină.

2.3. Parametrii de siguranță

Evaluarea siguranței a inclus măsurarea semnelor vitale (cum ar fi tensiunea arterială de repaus) și investigații ale parametrilor sanguini, cum ar fi chimia clinică (hemoleucograma completă, funcția hepatică și renală), hematologia și profilul lipidic la intervale de 12 săptămâni. Tensiunea arterială de repaus a fost măsurată utilizând dispozitive standard. Subiecții și anchetatorii au evaluat, de asemenea, subiectiv tolerabilitatea studiului de medicamente la sfârșitul studiului. Toate efectele adverse au fost înregistrate indiferent de cauzalitate.

2.4. Analize statistice

Mărimea eșantionului pentru obiectivul primar al efectului de pierdere în greutate corporală a fost calculată pe baza scăderii în greutate așteptate a placebo și a grupurilor de control, conform datelor din studiile anterioare de scădere în greutate [13]. S-au făcut presupuneri că subiecții placebo câștigă cel puțin 1,4 kg în greutate corporală medie, în timp ce subiecții cu litramină pierd o greutate medie moderată de 1,0 kg în decurs de 14 săptămâni. Pe baza testului t cu două eșantioane, o abatere standard de 2,7, un nivel de semnificație de 5% (cu două cozi), o putere de 80% și o rată de abandon de 10%, mărimea eșantionului calculat a fost de 25 de subiecți pe grup. Această mărime a eșantionului a fost, de asemenea, suficientă pentru a arăta o diferență în creșterea în greutate de cel puțin 1,74 kg pentru al doilea obiectiv primar (întreținerea greutății corporale), cu 1% (0,8 kg) de diferență acceptabilă, având în vedere un nivel de semnificație de 5% ( cu două cozi) și o putere de 80% (un eșantion t-test cu adaptare la testul nonparametric). Estimarea mărimii eșantionului a fost realizată utilizând software-ul PASS V9.0 (Analiza puterii și mărimea eșantionului, NCSS, Kaysville).

Caracteristicile demografice și de bază ale variabilelor de eficacitate și siguranță au fost evaluate pe baza statisticilor descriptive. Toate variabilele primare și secundare, precum și variabilele de siguranță, au fost evaluate ca schimbare relativă în cadrul grupurilor. Măsuri repetate ANOVA a fost efectuată pentru a evalua toate variabilele de eficacitate utilizând un proiect de măsurare repetată.

Pentru toate analizele statistice, nivelul de semnificație (p Figura 1). În plus, 2 subiecți au abandonat studiile înainte de sfârșitul studiului. Pentru acești subiecți, măsurătorile luate de la ultima vizită au fost utilizate pentru analiza rezultatelor (ultima observație continuată). Prin urmare, analiza ITT a inclus 25 de participanți la grupul Litramine și 24 de participanți la grupul placebo.