de Universitatea din Michigan

indicii

Adânc în mijlocul capului nostru se află un mic nod de celule nervoase care joacă un rol cheie în cât de foame ne simțim, cât mâncăm și cât de mult îngrășăm.

În permanență, produc o formă de „bunic” a mai multor hormoni care ne ajută să reglăm aceste funcții cruciale.

Acum, o nouă descoperire a unei echipe de la Facultatea de Medicină a Universității din Michigan aruncă o nouă lumină asupra modului în care se produce molecula bunicului - și, mai important, ce poate merge prost și poate crește riscul de a mânca în exces și a obezității.

Publicat online în Journal of Clinical Investigation, descoperirile ar putea deschide calea pentru noi abordări pentru tratarea formelor de obezitate, în special a celor cu rădăcini genetice. De asemenea, îmbunătățesc înțelegerea modului în care corpul controlează nivelurile de hormoni legate de apetit și multe altele.

ERAD: Un mecanism cheie de control al calității proteinelor

Hormonul bunicului, sau prohormonul, se numește pro-opiomelanocortină sau POMC. După ce este produs de celulele din regiunea creierului numite hipotalamus, acesta este tăiat pentru a produce câțiva hormoni importanți care reglează apetitul.

Dar noua cercetare arată că înainte ca POMC să poată părăsi celulele care o produc, fiecare copie trebuie să treacă un fel de inspecție. Acest lucru asigură eliminarea copiilor POMC slab realizate în timp util.

Este un proces numit ERAD, pentru degradarea proteinelor asociate cu reticulul endoplasmatic.

Cercetătorii arată că procesul ERAD în neuronii POMC controlează consumul de alimente și obezitatea prin reglarea strânsă a cantității de POMC eliberată de celule. Dacă ERAD nu reușește, experimentele lor au arătat că majoritatea moleculelor POMC sunt aglomerate și ținute în interiorul celulei. Asta înseamnă mult mai puține molecule hormonale care reglează apetitul care ajung în organism.

Experimentele U-M au arătat că șoarecii cu un sistem ERAD rupt în neuronii lor POMC au mâncat mult mai mult decât de obicei și s-au îngrășat rapid, devenind obezi - chiar dacă au fost hrăniți cu o dietă cu conținut scăzut de energie.

„Descoperirile noastre demonstrează că, în mod surprinzător, dar fără echivoc, utilajele ERAD joacă un rol-cheie în fiziologia normală”, spune Ling Qi, dr., Profesor în cadrul Departamentului U-M de Fiziologie Moleculară și Integrativă care a condus echipa. Aceste noi dezvăluiri identifică elemente noi în patogeneza bolii și ne vor ajuta să proiectăm noi abordări terapeutice și ținte pentru prevenirea și tratarea obezității.

ERAD în obezitatea umană

Știind că o formă rară și severă de obezitate infantilă apare dintr-o mutație a genei POMC, cercetătorii au explorat relația dintre ERAD și această mutație.

Oamenii cu mutație, numită C28F, simt foamea constantă și au o lipsă totală de control asupra alimentației. Devin grav obezi în primii ani.

Cercetătorii au descoperit că moleculele POMC mutante evită procesul de control al calității ERAD și se acumulează în interiorul celulelor creierului unde au fost realizate - împiedicând producerea de POMC normal.

Ambele cazuri - șoarecii cu ERAD rupt și pacienții cu POMC mutant - împărtășesc în mod surprinzător aceleași motive care stau la baza: moleculele POMC construite greșit se aglomerează și păstrează întreaga fabrică de hormoni să funcționeze fără probleme.

În mod ciudat, acumularea nu a provocat moartea celulelor. Pur și simplu nu au pompat prohormonul POMC.

Cercetătorii, inclusiv autorul principal, Geun Hyang Kim, dr., Un postdoctoral în laboratorul Qi, concluzionează că funcționarea corectă a ERAD oferă un „spațiu sigur” pentru ca celula să pună ultimele atingeri produselor sale, păstrând proteinele rele aglomerându-se împreună cu cele bune.

Acest lucru deschide ușa către noi experimente cu medicamente care ar putea stimula procesul ERAD în celulele creierului producătoare de POMC.

Explorarea rolului ERAD în alți prohormoni

Cercetătorii s-au concentrat pe celulele producătoare de POMC din regiunea creierului numite nucleul arcuat al hipotalamusului și o pereche de molecule de control al calității ERAD numite Sel1L-Hrd1.

Qi și colegii săi au arătat anul trecut că problemele cu ERAD afectează producția unui alt prohormon, proAVP, care este bunicul unui hormon numit vasopresină care reglează echilibrul apei din organism. Șoarecii lipsiți de ERAD în neuronii producători de vasopresină dezvoltă o afecțiune numită diabet insipid, la fel ca oamenii cu aceeași afecțiune.

„Ori de câte ori generați șoareci care prezintă fenotipuri asemănătoare bolilor umane, știți că lucrați la ceva cu o importanță fundamentală”, spune el. „Întrebarea finală pentru noi este că putem manipula acest sistem pentru a trata bolile umane”.

De exemplu, spune el, folosind cunoștințele acumulate în urma acestor studii, ar putea fi dezvoltat un medicament cu molecule mici pentru a spori activitatea mașinilor ERAD, pentru a se asigura că prohormonii sunt tratați corect. Echipa lucrează cu alți colegi U-M pentru a testa unele dintre aceste idei.

Mai multe informatii: Geun Hyang Kim și colab., Hipotalamic ER - degradarea asociată reglează maturarea POMC, hrănirea și obezitatea asociată vârstei, Journal of Clinical Investigation (2018). DOI: 10.1172/JCI96420