Abstract

fundal

Se știe că mutațiile care codifică genele găsite în co-transportorii glucozei de sodiu (SGLT) provoacă glucozurie renală. Inhibitorii SGLT2 s-au dovedit recent a fi agenți hipoglicemici eficienți, precum și posedă proprietăți de protecție cardiovasculară și renală. Aceste efecte benefice au fost într-o oarecare măsură atribuite pierderii în greutate și reducerii tensiunii arteriale. Scopul studiului actual a fost de a evalua prevalența glucozuriei renale în rândul unei cohorte mari de adolescenți israelieni și de a investiga dacă glucozuria renală este asociată cu o greutate corporală mai mică și valori mai mici ale tensiunii arteriale.

Metode

Datele medicale și socio-demografice au fost colectate din baza de date a centrului de recrutare al Forței de Apărare a Israelului. Un studiu transversal pentru a evalua asocierea dintre recruți diagnosticați ca supraponderali [percentile IMC ≥ 85 și

fundal

Rinichii joacă un rol major în homeostazia glucozei. Până la 50% din gluconeogeneza în repaus alimentar poate fi atribuită cortexului renal [1, 2]. Într-o stare normală, rinichii reabsorb tot glucoza filtrată de glomeruli (

180 g/zi). Nivelurile crescute de glucoză din sânge atingând capacitatea maximă de reabsorbție a rinichilor, duc la glucozurie. Procesul reabsorbției glucozei are loc în tubulii proximali ai nefronului de către transportorii transmembranari din două familii de gene: transportorii de glucoză (GLUTs) și transportorii de glucoză cuplați cu sodiu (SGLTs) [3, 4]. Primele și, în mod specific, GLUT2 și GLUT1 găsite în celulele epiteliale ale tubulului proximal, sunt un grup de transportori localizați pe membrana basolaterală, facilitând transportul pasiv al glucozei înapoi în circulație [5, 6]. SGLT2, situat pe partea apicală, este un transportator transmembranar responsabil pentru> 90% din reabsorbția glucozei din filtratul glomerular, în timp ce SGLT1 reabsorbe restul de 10% [4]. Există cel puțin 50 de mutații autosomale dominante și autosomale recesive în gena codificatoare SGLT2 (SLC5A2), care stă la baza glucozuriei renale familiale (FRG) [7, 8]. Deși FRG poate provoca glucozurie> 100 g/zi, persoanele afectate sunt asimptomatice fără un risc crescut de diabet zaharat (DM) sau infecții ale tractului urinar (ITU) [2, 8].

Natura benignă a FRG, precum și expresia aproape exclusivă a SGLT2 în rinichi, au făcut din SGLT2s o țintă farmacologică interesantă în dezvoltarea de noi medicamente hipoglicemiante [1, 9]. Ulterior, în ultimii ani, mai mulți inhibitori SGLT2 au fost aprobați de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente pentru tratarea pacienților cu diabet de tip 2 [10]. Empagliflozin, dapagliflozin și canagliflozin s-au dovedit a fi agenți hipoglicemici orali eficienți, dar mai important, acești agenți s-au dovedit a fi benefici în reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare, precum și progresia bolilor renale diabetice [11,12,13,14 ]. Unul dintre mai multe mecanisme propuse care stau la baza acestor efecte dramatice pozitive asupra rezultatelor cardiovasculare sunt reducerea în greutate și efectele de scădere a tensiunii arteriale (TA) ale inhibitorilor SGLT2 observate în studiile preclinice și clinice [11,12,13, 15].

Scopul studiului nostru a fost de a ilustra prevalența glucozuriei renale non-diabetice (RG) într-o cohortă largă de adolescenți israelieni bazată pe populație și de a investiga dacă acești subiecți au fost mai puțin susceptibili de a prezenta factori de risc cardiovascular, cum ar fi creșterea greutății corporale și creșterea Nivelurile TA.

Metode

Baze de date și populație de studiu

Toți adolescenții israelieni bărbați și femei, eligibili pentru serviciul militar obligatoriu în Forțele israeliene de apărare (IDF), sunt obligați să facă o evaluare medicală cu aproximativ 1 an înainte de recrutare. Evaluarea medicală pentru candidații la serviciul militar cuprinde un istoric medical detaliat bazat pe un raport de stare completat de medicul primar al candidaților și un examen fizic amănunțit. Testele auxiliare de bază includ, de asemenea, înălțimea, greutatea, măsurătorile TA și o analiză a urinei cu jojă. Datele computerizate valide referitoare la RG sunt disponibile din 1974. Diagnosticul de glucozurie se bazează pe o jojă de urină calitativă repetată pozitivă care determină o evaluare pentru a exclude DM și bolile renale care includ o glucoză de post dimineața, un test de toleranță la glucoză oral de 2 ore și o evaluare biochimică incluzând creatinina serică și electroliți. În cazul în care lipsesc date sau constatări anormale în timpul evaluării inițiale, examinatorii au fost trimiși pentru o evaluare medicală mai cuprinzătoare. Toate diagnosticele confirmate au fost codate numeric de către un consiliu medical militar instruit.

Datele complete computerizate valide privind măsurătorile TA au fost disponibile din 1977. TA a fost măsurată în poziție așezată, după o perioadă de odihnă de 5-10 minute, printr-un sfigmomanometru manual cu o manșetă de dimensiuni corespunzătoare plasată pe brațul drept, la nivelul inimii. Datele referitoare la caracteristicile socio-demografice au fost colectate prin interviuri personale cu toți examinatorii. Studiul nostru a inclus subiecți cu vârsta cuprinsă între 16-19 ani, examinați între 1 ianuarie 1974 și 31 decembrie 2016. Am exclus adolescenții diagnosticați cu DM (n = 3113) și proteinurie (n = 4743) (Fișier suplimentar 1: Figura S1). Înregistrările computerizate ale TA de 6193 examinate examinate după 1977 sunt inexistente, prin urmare, au fost excluse și ele.

Analize statistice și variabile

Software-ul IBM SPSS versiunea 23 (IBM SPSS; Somers, NY) a fost utilizat pentru analize statistice în studiul nostru. Modelele de regresie logistică univariate și multivariabile au evaluat raportul de probabilități ajustat (AOR) brut și intervalul de încredere de 95% (95 CI%) pentru RG, la bărbați și femei. Modelele multivariabile au fost ajustate pentru anul de examinare, vârsta la momentul examinării, țara de origine, indicele de masă corporală (IMC), statutul socio-economic (SES) și anii de educație.

S-au efectuat modele de regresie multinomială univariate și multivariabile pentru a evalua brutul, OR ajustat și respectiv 95% CI, pentru starea greutății și tensiunea arterială sistolică (SBP) și separat pentru tensiunea arterială diastolică (DBP). Am ajustat modelele multivariabile pentru variabilele asociate cu rezultatele în analizele univariate și pentru variabilele cunoscute a fi asociate cu rezultatul pe baza cercetărilor anterioare. Au fost efectuate mai multe analize multivariabile; primul, modelul 2, a fost ajustat pentru anul examinării. Modelul 2A, (efectuat numai pentru analizele TA) a fost ajustat pentru un an de examinare și IMC. Modelul 3 a fost, de asemenea, ajustat în funcție de sex, vârstă la momentul examinării, țara de origine (adică țara lor de naștere și în cazurile născute în Israel, țara de origine a fost desemnată de țara de origine a tatălui lor). Modelul 4, pe lângă variabilele modelelor anterioare, a fost, de asemenea, ajustat pentru SES pe baza locului de reședință al examinatului, care a fost împărțit în trei grupuri pe baza unei scări preluate de la Biroul central de statistică israelian (scăzut, mediu și înalt).

Anii de educație au fost împărțiți în patru grupuri (9, 10, 11, 12 sau mai mulți ani de educație); statutul de greutate în șapte grupuri percentile IMC conform diagramelor Centrelor pentru Controlul și Prevenirea Bolilor [16]:

Rezultate

Caracteristicile de bază detaliate ale studiului de cohortă sunt prezentate în tabelul 1. Studiul final de cohortă a fost format din 2.506.830 de persoane, dintre care 1108 (0,044%) au fost diagnosticați cu RG fără legătură cu DM (Tabelul 1); 74,6% dintre participanții diagnosticați cu RG erau bărbați, în timp ce, în populația non-RG, bărbații cuprindeau doar 58,6% din cohortă (Tabelul 1). Studiul de cohortă diagnosticat cu RG a fost din același SES și a avut o distribuție similară a nivelurilor de educație și a originilor etnice în comparație cu participanții non-glucozurici (Tabelul 1). RG a fost mai răspândit la bărbați (0,056%) decât la femei (0,027%), cu un OR brut de 2,08 (IÎ 95% 1,81-2,38) și un AOR de 1,96 (IÎ 95% 1,70-2,25) (Tabelul 1).

Glucozuria renală și indicele de masă corporală

IMC mediu a fost de 20,91 kg/m 2 în grupul RG și 21,32 kg/m 2 în grupul non-glucozuric (p Fig. 1

este

Distribuția grupei percentilei indicelui de masă corporală în rândul adolescenților non-glucozurici în comparație cu adolescenții glucosurici examinați medical în anii 1974–2016. Populatie generala. (N = 2.506.830)

Glucozurie renală și tensiune arterială

Relația dintre RG și TA a fost evaluată la 2.374.157 de examinători (1.384.360 bărbați [58,3%]) dintre care 1058 [786 bărbați (74,3%)] fuseseră diagnosticați cu RG. TA medie a fost de 118/72 mmHg în grupul RG și de 117/71 mmHg în grupul non-glucozuric (p = 0,10 și p = 0,14 pentru DBP și, respectiv, SBP). Comparativ cu o referință de SBP 110-119 mm/Hg în modelul final ajustat, aOR a fost de 0,74 (95% CI 0,60-0,90) pentru SBP de 130-139 mm/Hg (Tabelul 3, Fișier suplimentar 1: Figura S3) . Într-o analiză de subgrup a bărbaților, aOR în modelul final a fost de 0,74 (95% CI 0,59-0,92) (Fișier suplimentar 1: Tabel S2, Figura S4). Nu s-au observat diferențe semnificative statistic între subiecții RG și non-RG în ceea ce privește valorile DPB, incluzând doar o analiză subgrup a bărbaților (Tabelul 3, Fișierul suplimentar 1: Figura S2, respectiv). De remarcat, examinatorii glucozurici nu au avut o rată mai mare de ITU recurentă (0,05% pentru ambele, date neprezentate).

În cohorta noastră au existat în general 479 și 2088 de cazuri de pielonefrită și ITU recurente. Nu au existat cazuri de pielonefrită în grupul glucosuric și doar un caz de ITU recurente în grupul glucosuric.

Discuţie

Acest studiu transversal la nivel național cuprinzând 2.506.830 de persoane este cel mai mare studiu realizat până în prezent care descrie prevalența RG non-DM asociată în rândul adolescenților. Prevalența RG în întreaga noastră cohortă a fost de 0,044%, în timp ce RG a fost mai frecventă la bărbați, cu o creștere aproape dublă a riscului ajustat pentru RG comparativ cu femeile. Descoperirile noastre diferă ușor de rezultatele a două studii recente din Asia de Sud-Est, unde ratele RG au fost de 0,05-0,07%, cu rate similare care apar la bărbați și femei [18, 19]. Această diferență poate proveni din variabilitatea genetică a populației din Asia de Sud-Est comparativ cu subiecții israelieni. Mai mult, am arătat că adolescenții glucosurici au fost mai puțin susceptibili să fie supraponderali, obezi sau să prezinte o TA sistolică crescută.

Această ipoteză este susținută și de date care arată că pacienții tratați cu dapagliflozin pot pierde până la 300 k/cal pe zi [27]. Mai mult, tratamentul cu empagliflozin [28] și dapagliflozin [29, 30] s-a dovedit că ambele scad SBP și DBP. Mai mult, o meta-analiză recentă mare a 27 de studii clinice randomizate, inclusiv

13.000 de participanți au dezvăluit că tratamentul cu mai mulți inhibitori SGLT2 a fost asociat cu o reducere medie a SBP și DBP de 4 mmHg și respectiv 1,9 mmHg, fără efecte adverse posturale semnificative [31].

În studiul nostru, am constatat că subiecții glucozurici au fost mai puțin susceptibili de a experimenta un SBP crescut în intervalul 130-139 mmHg. Nu a existat un efect protector semnificativ atunci când SBP a fost> 139 mm/Hg, probabil din cauza puterii statistice reduse, deoarece au existat doar 139 mmHg. Reducerea TA poate fi atribuită unui efect de diureză osmotică, dovadă fiind cantitățile mari de glucoză și sodiu măsurate în urina pacientului tratată cu acești agenți [10, 31,32,33].

Studiul nostru are câteva limitări notabile. În primul rând, nu am avut date cu privire la severitatea glucozuriei în rândul examinatorilor diagnosticați cu RG. În al doilea rând, participanții la studiu au fost analizați ca un grup omogen, indiferent de mutația genetică specifică asociată cu RG. Teoretic, diferite mutații pot fi asociate cu diferite grade de glucozurie, inducând astfel o greutate corporală variabilă și reduceri ale TA. Mai mult, estimarea glucozuriei noastre a fost calitativă și nu cantitativă, prin urmare, nu am putut trage concluzii cu privire la efectele creșterii glucozei din urină și la orice rezultate măsurate. În al treilea rând, valorile TA analizate în studiul nostru au fost derivate dintr-o singură măsurare a biroului TA luată într-un mediu potențial stresant (cunoscut pentru a crește probabilitatea de măsurare a TA ridicată asociată cu stratul alb) [35]. Cu toate acestea, majoritatea studiilor anterioare care evaluează hipertensiunea arterială în rândul adolescenților și-au bazat diagnosticul pe o singură măsurare a TA. Mai mult, toți examinatorii au fost expuși uniform la același mediu stresant și, prin urmare, diferența valorilor TA între subiecții diagnosticați cu și fără RG nu poate fi legată de stres.

Concluzii

Din câte știm, studiul actual este cel mai mare studiu realizat până în prezent, care evaluează prevalența RG la o populație de adolescenți târzii fără DM. Datele noastre indică faptul că la adolescenți, RG este mai frecventă la bărbați și este semnificativ asociată cu o greutate corporală mai mică, obezitate mai mică și rate mai mici de valori ale SBP în intervalul de hipertensiune. Aceste descoperiri pot susține ipoteza că inhibitorii SGLT2 pot reduce greutatea și TA la persoanele non-diabetice. Studiile la scară largă bine realizate sunt esențiale pentru a clarifica dacă aceste efecte metabolice benefice asociate RG în adolescență au ramificații asupra morbidității și mortalității cardiovasculare viitoare. Studiile la scară largă bine realizate sunt esențiale pentru a clarifica dacă aceste efecte metabolice benefice asociate RG în adolescență au ramificații asupra ratelor viitoare de morbiditate și mortalitate cardiovasculară.

Disponibilitatea datelor și a materialelor

Bazele de date utilizate în studiul nostru s-au bazat pe registrele Forțelor de Apărare Israeliene și sunt stocate pe computerele Forțelor de Apărare Israeliene. Aceste computere sunt conectate exclusiv la rețeaua militară. Aceste baze de date nu pot fi transferate pe alte computere sau partajate pe web, din cauza restricțiilor de securitate a forțelor israeliene de apărare.