• Ecran divizat
  • Pictogramă Partajare Acțiune
    • Facebook
    • Stare de nervozitate
    • LinkedIn
    • E-mail
  • Pictogramă Instrumente Instrumente

    • Azra Raza, Naomi Galili, Scott Smith, John Godwin, Jeffrey Lancet, Magda Melchert, Marsha Jones, James G. Keck, Lisa Meng, Gail L. Brown, Alan List; Studiu multicentric de fază 1 de creștere a dozei de clorhidrat de ezatiostat (comprimate TLK199), un promedicament analog al glutationului, la pacienții cu sindrom mielodisplazic. Sânge 2009; 113 (26): 6533-6540. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2009-01-176032

      studiu

      Descărcați fișierul de citare:

      Abstract

      Introducere

      Sindromul mielodisplazic (SMD) este un grup eterogen de tulburări ale celulelor stem hematopoietice clonale caracterizate prin displazie în 1 sau mai multe linii mieloide, eritroide și megacariocitare, ducând la producția ineficientă de celule sanguine și la un risc variabil de transformare în leucemie mielogenă acută (LMA). 1-4 Opțiunile de tratament disponibile pentru pacienții cu SMD se bazează în mare măsură pe vârsta și prognosticul pacientului, astfel cum sunt determinate de Sistemul Internațional de Scorare Prognostică (IPSS). 5 Pentru pacienții din categoriile de risc IPSS de nivel scăzut până la intermediar 1 (INT-1), scopul tratamentului este îmbunătățirea hematopoiezei ineficiente, oferind în același timp îngrijirea adecvată de susținere. La pacienții cu risc crescut, obiectivul este prelungirea supraviețuirii și întârzierea transformării în LMA.

      Strategiile terapeutice actuale pentru pacienții cu risc scăzut sau cu INT-1 includ îngrijirea de susținere 6 și terapia cu intensitate scăzută, cum ar fi chimioterapia cu citarabină în doze mici, azacitidină, decitabină sau modificatori ai răspunsului biologic (de exemplu, amifostină, pentoxifilină, lisofilină, interferon alfa, anti-timocite globulină [ATG], ciclosporină, retinoizi și analogi ai vitaminei D) sau agenți nonchimioterapeutici, cum ar fi talidomida sau analogii talidomidei. 7.8

      Ghidurile de practică ale Rețelei Naționale Comprehensive pentru Cancer (NCCN) recomandă utilizarea eritropoietinei (EPO) și a altor factori de celule stem pentru anemie. 7 Pentru pacienții cu anemie refractară (RA) și un nivel seric de EPO mai mic de 500 mU/ml, EPO poate fi administrat subcutanat timp de 2 până la 3 luni. Fierul oral concomitent poate fi benefic chiar și fără deficit de fier în absența supraîncărcării cu fier. În RA cu sideroblaste inelate (RARS), EPO poate fi combinat sinergic cu factorul de stimulare a coloniei de granulocite (G-CSF) timp de 3 luni. G-CSF sau factorul de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage (GM-CSF) nu trebuie administrat de rutină pentru infecția cu profilaxie, ci trebuie luat în considerare pentru infecțiile recurente sau rezistente la pacienții neutropenici.

      Până în prezent, doar câteva tratamente au avut un impact asupra istoriei naturale a SMD. Rezultatele recente dintr-un studiu clinic cu azacitidină la pacienții cu SMD au arătat că medicamentul îmbunătățește supraviețuirea și calitatea vieții la pacienții cu SMD în comparație cu cele mai bune îngrijiri de susținere. 9,10 Transplantul alogen de măduvă osoasă este o procedură potențial curativă, cu o mortalitate ridicată legată de tratament (40% până la 50%), dar este aplicabilă doar unei minorități de pacienți mai tineri (cei 11,12. În caz contrar, managementul este în mare măsură de sprijin, de tratament al infecțiilor, transfuzii de celule roșii pentru anemie, transfuzii de trombocite pentru a reduce sângerarea și utilizarea factorilor de creștere hematopoietici.

      Recent, azacitidina a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) pe baza unei rate de răspuns de 16% la pacienții tratați cu azacitidină, comparativ cu 0% care au primit cea mai bună îngrijire de susținere într-un studiu de 191 de pacienți. 9,10 În 2006, Revlimid (lenalidomidă), un analog al talidomidei, a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu anemie dependentă de transfuzie datorită SMD cu risc scăzut sau INT-1 asociat cu o anomalie citogenetică de deleție 5q cu sau fără anomalii citogenetice. Dacogen (decitabină), un agent hipometilant, a fost, de asemenea, aprobat de FDA în 2006 pentru tratamentul pacienților cu SMD, inclusiv tratate anterior și netratate, de novo și secundare ale tuturor subtipurilor franco-americano-britanice (FAB) și INT-1, INT-2 și grupuri IPSS cu risc ridicat. Încercările de a utiliza agenți diferențiatori precum acidul retinoic all-trans sau analogii vitaminei D au fost dezamăgitoare, 13,14, deși un studiu a raportat un efect benefic al vitaminei D în progresia către leucemie acută. 15 Studiile de citarabină cu doze mici au demonstrat rate de răspuns hematologice de la 10% la 25%. 16

      Factorii de creștere pot îmbunătăți citopeniile, dar nu induc remisii complete și nu pot prelungi supraviețuirea. Recent, dozarea săptămânală a terapiei alfa cu eritropoietină umană recombinată a dus la îmbunătățirea eritropoiezei la un subgrup de pacienți cu SMD care nu au răspuns la dozarea convențională. 17.18 Chimioterapia intensivă induce remisii complete la 40% până la 50% dintre pacienți, dar este asociată cu morbiditate și mortalitate grave, cu perioade repetate și prelungite de spitalizare necesare și calitatea vieții afectată în consecință.

      În concluzie, rămâne nevoia de noi medicamente cu mecanisme noi de acțiune. Ezatiostat clorhidrat (comprimate TLK199), un promedicament analog cu glutation, este în curs de dezvoltare pentru tratamentul citopeniilor asociate cu SMD sau chimioterapie. Ezatiostat este un analog tripeptidic sintetic al glutationului care sa dovedit a stimula proliferarea precursorilor mieloizi. 19 Ezatiostat este metabolizat la TLK117. TLK117 se leagă selectiv și inhibă glutation S-transferaza P1-1 (GST P1-1), o enzimă care este supraexprimată în multe tipuri de cancer uman. Se știe că GST P1-1 se leagă și inhibă kinaza Jun-N-terminală (JNK), un regulator cheie al proliferării, diferențierii și apoptozei celulare 20 (Figura 1). TLK117 facilitează disocierea GST P1-1 de JNK, ducând la activarea JNK și promovarea ulterioară a creșterii și maturării progenitorilor hematopoietici în modele preclinice, promovând în același timp apoptoza în liniile celulare de leucemie umană. S-a demonstrat că Ezatiostat stimulează diferențierea multiliniară a progenitorilor hematopoietici in vitro și depășește blocul diferențierii mieloblastelor (mielopoieza ineficientă) în liniile celulare de leucemie. 19,21,22

      Ezatiostat HCl (TLK199). (1) Ezatiostat intră în celulă și este hidrolizat la diacidul corespunzător. (2) Forma diacidă a ezatiostatului se leagă de GST P1-1 și perturbă interacțiunea GST P1-1 cu JNK. (3) JNK este activat prin fosforilare și la rândul său activează c-Jun. (4) c-Jun și alți regulatori promovează transcrierea genelor care duc la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice normale sau apoptoza celulelor maligne. (5) Căile de semnalizare sunt activate pentru a promova creșterea și diferențierea progenitorilor hematologici care formează neutrofile, eritrocitele și trombocitele.

      Ezatiostat HCl (TLK199). (1) Ezatiostat intră în celulă și este hidrolizat la diacidul corespunzător. (2) Forma diacidă a ezatiostatului se leagă de GST P1-1 și perturbă interacțiunea GST P1-1 cu JNK. (3) JNK este activat prin fosforilare și la rândul său activează c-Jun. (4) c-Jun și alți regulatori promovează transcrierea genelor care duc la proliferarea și diferențierea celulelor hematopoietice normale sau apoptoza celulelor maligne. (5) Căile de semnalizare sunt activate pentru a promova creșterea și diferențierea progenitorilor hematologici care formează neutrofile, eritrocitele și trombocitele.

      Proprietățile de absorbție, distribuție, metabolism și excreție (ADME) ale TLK199 au fost caracterizate la șobolan și câine. Metabolitul primar al TLK199 este monoesterul de fenilglicină (TLK236). TLK199 nemodificat nu a fost detectat în sânge, deși au fost detectați metaboliții TLK117 și TLK236, indicând faptul că clearance-ul sistemic al compusului părinte a fost atât rapid cât și extins. Într-un studiu de 14 zile cu doze multiple, până la 10 mg/kg TLK199 de două ori pe zi a fost administrat câinilor pe cale orală. TLK199 a fost absorbit, dar a fost rapid biotransformat în principal în TLK236. Concentrațiile TLK199 și TLK235, monomer glutamat, au fost fie foarte scăzute, fie sub limita de detecție. TLK117 este metabolitul predominant la șobolan.

      Studiile de toxicologie au inclus un studiu cu doze repetate de 14 zile la șobolani și câini. Șobolanii nu au prezentat nicio toxicitate semnificativă după administrarea zilnică orală de TLK199 în doze de până la 1000 mg/kg pe zi timp de 14 zile. Câinii nu au prezentat nicio toxicitate semnificativă după administrarea orală zilnică de TLK199 la doze de până la 20 mg/kg timp de 14 zile.

      Pe baza siguranței și a activității hematologice promițătoare a studiilor cu formularea intravenoasă a ezatiostatului, 23,24 am inițiat un studiu de fază 1 cu o formulare orală. Scopul acestui studiu a fost de a determina doza maximă tolerată (MTD) sau doza biologică optimă (OBD), farmacocinetica, profilul de siguranță și dovezile preliminare ale ameliorării hematologice.

      Metode

      Pacienți

      Acest studiu a fost realizat în conformitate cu standardele Conferinței internaționale de armonizare și bune practici clinice. Aprobarea consiliului de revizuire instituțională (IRB) a fost obținută de la toate instituțiile participante: Universitatea din Massachusetts Medical School, Loyola University Medical School și University of South Florida. (Notă: J.G. s-a mutat la Southern Illinois University Simmons Cooper Cancer Institute, Springfield, IL; cu toate acestea, această instituție nu a participat la acest studiu.) Toți pacienții au acordat consimțământul scris înainte de participarea la studiu, în conformitate cu Declarația de la Helsinki.

      Pacienții eligibili au fost cu vârsta de 18 ani sau mai mult, cu un diagnostic confirmat histologic de SMD primar, fie nou diagnosticat, fie pentru care tratamentul anterior a fost ineficient și cu un statut de performanță al Grupului de Oncologie Cooperativă din Est (ECOG) de 0 sau 1. Pacienții au fost obligați să aibă funcția hepatică și renală. Nu a fost permis niciun tratament anterior cu factori de creștere hematopoietici în decurs de 3 săptămâni de la intrarea în studiu. Alte criterii de includere au fost după cum urmează: citopenia semnificativă documentată pentru mai mult de 2 luni și neeligibilitatea pentru transplantul de măduvă osoasă cu celule stem (BMT). Pacienții au fost excluși pentru BMT alogenă anterioară, anomalii citogenetice în concordanță cu LMA de novo (cum ar fi t (15,17), t (9,11), t (8,21), t (9,22), t (8, 16) și inv16), 25,26 leucemie mielomonocitară cronică proliferativă (CMML), leucemie anterioară, LMA rapid progresivă, criză blastică de leucemie mielogenă cronică (LMC), utilizarea corticosteroizilor orali (> 10 mg), antecedente de hepatită B/C, HIV sau o infecție activă care necesită antibiotice intravenoase.

      Design de studiu

      Pacienților li sa permis să primească până la maximum 8 cicluri de tratament, cu excepția cazului în care a apărut o toxicitate inacceptabilă. Ciclurile de tratament au continuat până când pacientul a prezentat o lipsă de răspuns MDS, progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Doza de dimineață a comprimatelor de ezatiostat a fost administrată după un post peste noapte și doza de seară, aproximativ 12 ore mai târziu pe stomacul gol (cel puțin 3 ore după masa de seară). Doisprezece pacienți au fost înrolați pentru a evalua farmacocinetica comprimatelor de ezatiostat în condiții de hrănire și post. În condiții de hrănire, pacienții au primit doza de dimineață la 30 de minute după o masă standard bogată în calorii, urmată de o evaluare farmacocinetică. Evenimentele adverse (AE) au fost clasificate în conformitate cu Institutul Național al Cancerului - Criterii comune de toxicitate pentru evenimente adverse, versiunea 3.0 (NCI-CTCAE, versiunea 3.0; Bethesda, MD). Un DLT hematologic a fost definit ca un AE hematologic de gradul 4 complicat de infecție, hemoragie severă sau aplazie de măduvă care persistă mai mult de 4 săptămâni. Un DLT nehematologic a fost definit ca orice AE nonhematologic de gradul 3 sau 4 legat de tratament care apare în timpul primului ciclu de tratament.

      Formularea și administrarea medicamentului

      Comprimatele Ezatiostat sunt formulate sub formă de comprimate de 100 mg și 500 mg. Fiecare tabletă conține clorhidrat de ezatiostat într-o formulare care conține următorii excipienți: manitol, croscarmeloză sodică, hipromeloză, stearat de magneziu și Opadry Clear (Opadry Clear este un amestec de hipromeloză și polietilen glicol 400). Dozele zilnice divizate au fost administrate pe cale orală aproximativ la fiecare 12 ore, câte 1 comprimat odată cu lichide adecvate.

      Evaluări de bază și de urmărire

      Toți pacienții au fost supuși unei evaluări de screening, inclusiv un istoric medical complet, un examen fizic cu semne vitale, o evaluare a stării de performanță ECOG, o electrocardiogramă și o radiografie toracică. Evaluarea de laborator de pretratare a inclus hemoleucograma completă (CBC) cu număr diferențial și de trombocite, niveluri serice de eritropoietină, feritină și transferină, profil chimic seric, analiză de urină și test de sarcină. În ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament ulterior, a fost obținută o examinare fizică, incluzând semne vitale și evaluări de laborator (CBC cu diferențial, număr de trombocite și profil chimic), s-a documentat utilizarea medicamentelor concomitente și s-au evaluat EA Numărul complet de sânge cu diferențial și numărul de trombocite a fost repetat săptămânal.

      Modificări ale dozelor

      Pacienții care au prezentat o toxicitate nonhematologică de grad 3 sau mai mare legată de tratament au avut un tratament întârziat cu până la maximum 3 săptămâni până la recuperarea la gradul 1 sau la momentul inițial și au continuat tratamentul la o doză redusă. Pacienții care nu au îndeplinit criteriile minime de retratare în ziua 21 a unui ciclu de tratament au avut ciclul ulterior întârziat și AE a fost reevaluată. Dacă recuperarea nu a avut loc după o întârziere de 21 de zile, tratamentul a fost întrerupt și pacienții au fost urmăriți până la rezolvarea AE. Fiecare doză de ezatiostat a fost redusă cu cantitatea de 1 comprimat pentru fiecare reducere de doză necesară.

      Eficacitate

      Evaluarea răspunsului la îmbunătățirea hematologică (HI) a fost efectuată la fiecare 2 cicluri de tratament și sa bazat pe valorile de laborator care indică cel mai bun răspuns în ultimele 2 cicluri. Deși evaluările răspunsului HI au fost efectuate la fiecare 2 cicluri, tratamentul urma să continue timp de cel puțin 4 cicluri înainte de luarea deciziei de retragere a pacientului din tratamentul de studiu din cauza lipsei răspunsului la SMD.

      Răspunsul obiectiv HI sa bazat pe criteriile standardizate pentru evaluarea răspunsului MDS, așa cum a fost propus de Grupul de lucru internațional (IWG; 2000) pentru MDS. 28,29 În plus față de evaluarea citopeniei periferice a HI, evaluările măduvei osoase au fost revizuite peste 4 luni.

      Pacienții cu HI în liniile celulare eritroide (E), neutrofile (N) și trombocite (P) au fost rezumate pe linia celulară ca HI-E, HI-N și, respectiv, HI-P, pe baza numărului de periferice citopenice linii de celule sanguine la momentul inițial. Analiza primară a fost realizată cu criteriile IWG 2000 și a fost efectuată și o analiză exploratorie folosind criteriile IWG 2006.

      Evaluarea farmacocinetică a comprimatelor Ezatiostat

      Probele de sânge și urină au fost colectate la intervale de timp specifice pentru a evalua farmacocinetica ezatiostatului. Probele de sânge au fost colectate în zilele 1 și 7 ale primului ciclu de tratament. În ziua 1, probele de urină au fost colectate timp de 6 ore după ingestia comprimatelor de ezatiostat. Concentrațiile plasmatice și urinare ale ezatiostatului și ale metaboliților săi (TLK235, TLK236 și TLK117) au fost analizate din 400 μL supernatant din sânge integral sau supernatant din urină (după precipitarea proteinelor cu acid acetic 0,05 M în acetonitril). După evaporare la sec și reconstituire, extractele au fost analizate prin cromatografie lichidă - ionizare a presiunii atmosferice spectrometrie de masă/spectrometrie de masă (LC-API/MS/MS). Duratele de rulare au fost de aproximativ 10 minute. Limita inferioară de cuantificare (LLQ) pentru ezatiostat și metaboliți este de 10 μg/ml. Doisprezece pacienți au avut evaluare farmacocinetică în condiții de hrănire și post.

      analize statistice

      Caracteristicile demografice și de bază ale bolii MDS ale tuturor pacienților tratați au fost rezumate descriptiv. Mărimea eșantionului, numărul total de cicluri administrate, mediana și intervalul de cicluri per pacient au fost rezumate în general și după următoarele niveluri totale de doze zilnice de comprimate ezatiostat: 200, 400, 1000, 1400, 2000, 2400, 3000, 4000, 5000 și 6000 mg.

      Siguranța ezatiostatului a fost evaluată prin frecvența, severitatea și relația cu tabletele ezatiostatului de EA emergente de tratament, clasificate în conformitate cu versiunea 3.0 NCI-CTCAE care a apărut în timpul tratamentului de studiu și a perioadei de urmărire de 30 de zile după ultimul medicament din studiu. tratament. Incidența și procentul de EA legate de tratamentul de studiu judecat de anchetatori au fost rezumate în general și după nivelul dozei.

      Rata obiectivă de răspuns HI incluzând HI-E, HI-N și HI-P, rata uniliniată și biliniată HI după criteriile IWG (2000 și 2006), 28,29 a fost calculată în populația evaluabilă prin eficacitate. Numărul și procentul de pacienți au raportat rezultatele beneficiului clinic au fost, de asemenea, raportate.

      Rezultate

      Caracteristicile demografice ale pacientului

      Demografia pacientului și caracteristicile bolii MDS