Informații despre articol

[e-mail protejat] ACADEMIC EDITOR: Karen Pulford, editor șef REVISARE PEER: Patru evaluatori au contribuit la raportul de evaluare inter pares. Rapoartele revizorilor au însumat 1.073 de cuvinte, excluzând orice comentarii confidențiale adresate editorului academic. FINANȚARE: Autorii nu dezvăluie surse de finanțare. INTERESE CONCURENTE: Autorii nu dezvăluie niciun potențial conflict de interese. Toate deciziile editoriale luate de un editor academic independent. La depunere, manuscrisul a fost supus scanării anti-plagiat. Înainte de publicare, toți autorii au dat o confirmare semnată a acordului publicării articolelor și a respectării tuturor cerințelor etice și legale aplicabile, inclusiv acuratețea informațiilor despre autor și contribuabil, divulgarea intereselor concurente și a surselor de finanțare, conformitatea cu cerințele etice referitoare la om și animale participanții la studiu și respectarea oricăror cerințe privind drepturile de autor ale terților. Acest jurnal este membru al Comitetului pentru etica publicațiilor (COPE). Publicat de Libertas Academica. Aflați mai multe despre acest jurnal.

eficacitatea

Abstract

fundal

În prezent sunt peste 90 de persoane cunoscute BCR-ABL mutații genetice care sunt capabile să provoace rezistență la TKI. 13 Sunt rar întâlnite la pacienții nou diagnosticați, dar incidența lor crește în primul an de tratament cu imatinib, ajungând la 30% -90% în cazurile de rezistență secundară. 14 S-a demonstrat frecvent că incidența mutațiilor este diferită în diferite faze ale LMC, variind de la 25% până la 30% dintre pacienții cu fază cronică precoce (LMC-CP) până la 70% –80% din criza blastică (LMC-BC) ) pacienți. în plus, BCR-ABL mutațiile sunt mai frecvent detectate în cazurile cu rezistență dobândită decât în ​​cazurile cu rezistență primară. 14–16

Introducerea TKI-urilor de a doua generație, cum ar fi nilotinib și dasatinib, nu a rezolvat problema complet. Cu toate acestea, spectrul mutațiilor care pot provoca rezistență la TKI de a doua generație este considerabil mai mic decât cel pentru imatinib. 15.17 Trebuie remarcat faptul că a BCR-ABL clona celulară mutantă rezistentă la tratamentul cu unul dintre medicamente poate fi sensibilă la cealaltă. 14

Doar mutația T315I provoacă eșecul complet al tratamentului cu TKI din prima și a doua generație. Recent, au fost dezvoltate TKI din a treia generație pentru a depăși efectul inhibitor al acestei mutații. 18 Administrația pentru alimente și medicamente a aprobat acest medicament în 2012, dar aplicarea clinică este limitată din cauza toxicității și a prețului extrem de ridicat. Astfel, includerea altor modalități de tratament, cum ar fi transplantul de celule stem alogene (allo-SCT), este necesară la pacienți. 19–21

Deși după introducerea TKI, rolul terapiei cu allo-SCT pentru pacienții cu LMC a scăzut semnificativ, în prezent este încă o opțiune de tratament curativ pentru pacienții cu LMC-BC. 22 Rezistența la tratamentul TKI și detectarea mutațiilor, în special a mutației T315I, sunt indicații comune pentru allo-SCT. Mai mult, experții recomandă continuarea tratamentului TKI după allo-SCT ca terapie de consolidare. 22 De asemenea, ITK-urile au arătat efecte promițătoare la pacienții cu recidivă după transplant. 23–25

Prezentarea cazului

Un bărbat în vârstă de 23 de ani a fost diagnosticat cu LMC-CP (scor scăzut Sokal, 0,6) în aprilie 2009. Consimțământul informat scris a fost obținut de la pacient în conformitate cu Declarația de la Helsinki și orientările etice ale instituției noastre. Testele de laborator de rutină au relevat leucocitoză (30/nL) și trombocitopenie (40/nL). Analizele genetice citogenetice și moleculare au dezvoltat prezența unei translocații t (9; 22) (q34; q11) (Fig. 1) și himerică BCR-ABL transcripții ARNm.

Figura 1 Translocația t (9; 22) (q34; q11) în măduva osoasă la diagnostic. Anomalia cariotipului a fost dezvăluită prin analiza citogenetică utilizând tehnica standard de bandă G: 46, XY, t (9; 22) (q34; q11). T (9; 22) (q34; q11) a fost găsit în 20 de metafaze la diagnostic. Doi cromozomi markeri sunt indicați prin săgeată: der9q și Ph ’. Der indică derivați, Ph ’indică cromozomul Philadelphia, 22q-.

Din mai până în iunie 2009, pacientul a primit terapie citotoxică cu hidroxiuree. Din iunie 2009, a fost tratat cu imatinib (400 mg pe zi). Patru săptămâni mai târziu, s-a obținut un răspuns hematologic complet (CHR). Două luni mai târziu, s-a realizat răspunsul citogenetic complet (CCyR).

În decembrie 2009, la șase luni de la inițierea terapiei cu imatinib, investigațiile de rutină de laborator au relevat leucocitoză (20,3/nL) cu 65% din celulele blastice pe frotiu periferic și 81% din celulele blastice din măduva osoasă. Imunofenotiparea și analiza citochimică au corespuns crizei de explozie cu fenotip mixt nediferențiat. Folosind analiza citogenetică, translocația t (9; 22) (q34; q11) fără anomalii cromozomiale suplimentare a fost găsită în 90% din mitoză, iar cariotipul normal a fost determinat în 10% din metafaze. Utilizarea secvențierii Sanger pentru analiza mutațională a BCR-ABL, a fost detectată mutația F317L. Din decembrie 2009 până în ianuarie 2010, pacientul a fost tratat cu dasatinib (140 mg pe zi) și hidroxiuree (2-3 g pe zi). Din ianuarie 2010, pacientul a primit zilnic 140 mg dasatinib sub formă de monoterapie. După acest tratament, pacientul a atins din nou un CHR.

Ulterior, pacientul a fost programat pentru allo-SCT. Conform criteriilor EBMT pentru LMC, pacientul avea un risc scăzut. 26 În aprilie 2010, la 12 luni de la diagnosticul inițial, s-a efectuat alo-SCT legat de meci. Datorită vârstei tinere a pacientului, absenței comorbidității, stării de performanță bune și a CHR înainte de allo-SCT, sa ales condiționarea mieloablativă. Regimul de condiționare mieloablativ a constat din busulfan (16 mg/kg), ciclofosfamidă (120 mg/kg greutate corporală) și globulină antitimocitară (ATGAM; Pfizer). Pentru profilaxia bolii grefă contra gazdă (GvHD), pacientul a primit tacrolimus și metotrexat. Numărul de celule CD34 + din grefă a fost de 12,2 × 106/kg greutate corporală. În ziua 17 după allo-SCT, s-au obținut greutatea trombocitelor și a neutrofilelor. Nu au fost observate semne de GvHD acut.

În ziua +129 după allo-SCT, repetat BCR-ABL monitorizarea a arătat un nivel crescut de gene himerice în măduva osoasă. S-a început retragerea imunosupresiei și a terapiei imunoadoptive (perfuzie de limfocite donatoare [DLI]) în asociere cu dasatinib (140 mg pe zi). Reducerea terapiei imunosupresoare a instigat la apariția GvHD cronică cu implicarea pielii și a mucoasei. Astfel, pacientul a primit tacrolimus (0,25 mg pe zi). Când DLI a fost oprit, terapia cu dasatinib (100 mg pe zi) a fost continuată. În ziua +158 după alo-SCT, s-au determinat HCR, CCyR și răspunsul molecular profund (MR4.5). Din octombrie 2011 până în prezent, analizele genetice citogenetice și moleculare repetate au demonstrat cariotipul normal al donorului feminin (Fig. 2), chimerismul complet al donatorului și nicio boală detectată la nivel molecular. Monitorizarea răspunsului pacientului la terapie este demonstrată în Figura 3. În prezent, pacientul este în viață cu o urmărire de cinci ani după allo-SCT în remisiunea clinică, hematologică și citogenetică, cu răspuns molecular complet și himerism complet al donatorului. El primește dasatinib ca tratament profilactic (100 mg pe zi).

Figura 2 Cariotipul feminin normal după alo-SCT. Cariotipul donatorului feminin normal a fost găsit în celulele măduvei osoase după allo-SCT: 46, XX.

Figura 3 Monitorizarea răspunsului pacientului la terapie. Răspunsurile pacientului la terapia cu imatinib, dasatinib și alo-SCT au fost estimate de BCR-ABL niveluri de transcriere. BCR-ABL au fost monitorizați utilizând reacția în lanț cantitativă a polimerazei fie în măduva osoasă, fie în sângele periferic și s-au exprimat ca raport logaritmic de BCR-ABL la gena martor ABL genă.

Discuţie

Deoarece pacientul a fost diagnosticat cu LMC-BC, el a fost considerat în primul rând un candidat pentru allo-SCT pentru a obține o CR. În prezent, allo-SCT este recomandat pacienților eligibili în LMC în fază avansată și în cazurile de eșec și/sau intoleranță la tratamentul cu ITK. 22 Având în vedere potențialul curativ al allo-SCT, transplantul ar putea deveni opțiunea preferată a doua linie după eșecul terapiei TKI de primă linie pentru pacienții potriviți cu un donator. 22 Această terapie a permis, de asemenea, monitorizarea eficientă a bolii reziduale minime și a himerismului hematopoietic după allo-SCT. Monitorizarea răspunsului la tratament la pacienții cu LMC utilizând atât teste citogenetice cât și BCR-ABL nivelurile de transcriere sunt esențiale în gestionarea CML. Nivelul de BCR-ABL transcrierea este factorul pronostic important care definește tratamentul individual. 34 La pacientul nostru, creșterea de BCR-ABL gena din măduva osoasă a fost detectată în ziua +100 după allo-SCT. Având în vedere riscul ridicat de recidivă, au fost folosite întreruperea tratamentului imunosupresor și DLI.

Tratamentul cu DLI este o abordare terapeutică bine stabilită pentru pacienții cu LMC care recidivează după allo-SCT. Răspunsurile obținute după DLI sunt adesea durabile, oferind un remediu potențial pentru majoritatea pacienților. 35.36 După terapia eficientă cu DLI, s-au detectat CHR și CCyR. Apoi, pacientul a primit tratament cu dasatinib (100 mg pe zi).

Există date publicate limitate disponibile cu privire la eficacitatea TKI atât înainte, cât și după allo-SCT. S-a demonstrat că această combinație este superioară tratamentului TKI singur și poate îmbunătăți rezultatul. 37 Prin urmare, alo-SCT timpuriu după terapia TKI pe termen scurt ar trebui să fie tratamentul de elecție pentru LMC-BC. Rezultatele îmbunătățite ale tratamentului combinat se pot datora faptului că pretratarea cu TKIs a redus sarcina leucemiei înainte de allo-SCT și, mai important, strategia individualizată de intervenție bazată pe TKI bazată pe TKIs și modificarea DLI post-transplant a redus riscul de recidivă. 37 Datele noastre indică faptul că allo-SCT în combinație cu TKI este o opțiune mai bună pentru pacienții cu LMC-BC. În plus, am confirmat că tratamentul preventiv cu dasatinib (100 mg pe zi) este capabil să prevină recăderea bolii după allo-SCT.

Concluzionăm că mutația F317L este un biomarker informativ de prognostic. În ciuda datelor contradictorii privind sensibilitatea mutației F317L la dasatinib, 14.30-32 am demonstrat eficacitatea dasatinibului în asociere cu alo-SCT la pacienții cu LMC-BC. Dovezile care indică rezistența mutației la dasatinib se bazează în principal pe in vitro studii. Rezultatul pacienților este legat de factori complecși. Sunt necesare studii clinice viitoare pentru a evalua sensibilitatea specificului BCR-ABL mutații la terapia TKI.

Contribuțiile autorului

Conceput și proiectat experimentele: KL, Y V, MP, EM. Analiza datelor: EM, YV, MP, KL. Am scris prima schiță a manuscrisului: EM, KL. Contribuind la scrierea manuscrisului: EM, Y V, MP, KL. Sunt de acord cu rezultatele și concluziile manuscrise: EM, Y V, MP, KL, BA. A dezvoltat împreună structura și argumentele lucrării: EM, Y V, MP, KL, BA. Revizuirea critică și versiunea finală aprobată: EM, Y V, MP, KL, BA. Toți autorii au examinat și au aprobat manuscrisul final.