Subiecte

Abstract

Introducere

Pe baza unei abordări combinate și comparative de analiză a datelor între studiile internaționale de registre multicentrice mari din America de Nord [Urea Cycle Disorders Consortium (UCDC; https://www.rarediseasesnetwork.org/cms/ucdc)] și Europa [Registrul și rețeaua europeană pentru intoxicație tip Metabolic Disease (E-IMD; https://www.eimd-registry.org/)], o nouă strategie pentru cercetarea rezultatelor clinice în domeniul bolilor rare a devenit disponibilă în ultima perioadă 11. Acest lucru ne-a permis să evaluăm impactul managementului pe termen lung asupra rezultatului cognitiv al persoanelor cu TOC, oferind dovezi suplimentare pentru recomandările viitoare 12. Datorită dovezilor clinice scăzute în ceea ce privește efectele pe termen lung (adverse) ale tratamentului medical, am studiat datele longitudinale din bazele de date UCDC și E-IMD pentru a aborda acest neajuns după două decenii de colectare sistematică de date.

În acest scop, am investigat dacă indivizii cu TOC suferă de greutate intrauterină sau postnatală și întârziere a creșterii și dacă managementul medical - așa cum este efectuat în prezent la persoanele simptomatice cu TOC în America de Nord și Europa - este sigur sau duce la o dezvoltare afectată în ceea ce privește obiective antropometrice.

Rezultate

Parametrii antropometrici la naștere se încadrează în limitele normale

Per total, 205 de indivizi cu TOC [deficitul de ornitină transcarbamilază masculină (mOTC-D): n = 54, 26,4%; OTC-D feminin (fOTC-D): n = 39, 19,0%; deficit de argininosuccinat sintetaza 1 (ASS1-D): n = 64, 31,2%; deficit de argininosuccinat de liasă (ASL-D): n = 48, 23,4%] au un scor mediu z în intervalul normal pentru greutatea la naștere, lungime și circumferința capului [scor mediu z (greutate la naștere): - 0,24; scor z mediu (lungimea nașterii): 0,14; scor z mediu (circumferința capului nașterii): - 0,13] (Fig. 1A - C). Nici boala (mOTC-D, fOTC-D, ASS1-D, ASL-D) și nici sexul (bărbat, femeie) nu au prezentat un impact specific asupra greutății la naștere (boală: p = 0,18, sex: p = 0,15; ANOVA), lungimea nașterii (boală: p = 0,30, sex: p = 0,57; ANOVA) sau circumferința capului nașterii (boală: p = 0,74, sex: p = 0,09; ANOVA).

termen

Dezvoltarea intrauterină a 205 de indivizi cu TOC nu este afectată. Scorurile Z ale greutății (A), lungimeB), și circumferința capului (C) din 205 de indivizi cu TOC la naștere. Scorurile medii z pentru greutate (scor z: - 0,24), lungime (scor z: 0,14) și circumferința capului (scor z: - 0,13) sunt în general în intervalul normal. Diferite boli nu diferă în ceea ce privește greutatea (p = 0,20; ANOVA), lungimep = 0,26; ANOVA) și circumferința capului (p = 0,11; ANOVA). Datele sunt afișate ca mediană (linie neagră) și medie (triunghi), lungimea casetei corespunde intervalului intercuartil (IQR), mușchii superiori și inferiori corespund max. 1,5 × IQR, fiecare punct reprezintă o valoare anterioară. Caracteristicile descriptive sunt prezentate separat în tabelul suplimentar S1. ASL-D, deficit de argininosuccinat de lizază; ASS1-D, deficit de argininosuccinat sintetaza 1; fOTC-D, deficit de ornitină transcarbamilază feminină; mOTC-D, deficit de ornitină transcarbamilază masculină.

Indivizii asimptomatici au o creștere postnatală normală și o dezvoltare a greutății

Apoi, am studiat dezvoltarea antropometrică postnatală a indivizilor asimptomatici și netratați cu TOC. În general 11 indivizi (mOTC-D: n = 2, 18,2%; fOTC-D: n = 3, 27,3%; ASS1-D: n = 4, 36,3%; ASL-D: n = 2, 18,2%) cu a fost investigată perioada medie de observare individuală de 2,95 ani (min: 1,59 ani; max: 4,54 ani). Vârsta medie la prima vizită a fost de 1,56 ani (min: 0,01 ani; maxim: 8,71 ani), iar vârsta medie la ultima vizită a corespuns cu 4,51 ani (min: 1,96 ani; maxim: 12,27 ani), reflectând o populație preșcolară de TOC. Nici boala și nici vârsta nu au avut un impact asupra dezvoltării greutății postnatale (boală: p = 0,33, vârstă: p = 0,27; ANOVA) și creșterea liniară (boală: p = 0,72, vârstă: p = 0,16; ANOVA) în perioada de observație (Fig. 2A, B), subliniind faptul că indivizii asimptomatici cu TOC au o dezvoltare antropometrică normală postnatală.

Dezvoltarea greutății postnatale și creșterea liniară a 11 TOC asimptomatice este normală. Copiii preșcolari au fost observați pe o perioadă de aproximativ 3 ani și atât greutatea (A) și înălțimea (B) nu a diferit între primul [scor z mediu (greutate): 0,09; scor mediu z (înălțime): 0,02] și ultimul [scor mediu z (greutate): 0,65; scor z mediu (înălțime): 0,62] observație p > 0,05; t-Test). Mai mult decât atât, greutatea și înălțimea erau în limitele normale. Datele sunt afișate ca mediană (linie neagră) și medie (triunghi), lungimea casetei corespunde IQR, mușchii superiori și inferiori corespund max. 1,5 × IQR. Caracteristicile descriptive sunt prezentate separat în tabelul suplimentar S1.

Persoanele simptomatice prezintă un risc de întârziere postnatală a creșterii

Întârzierea creșterii postnatale la persoanele simptomatice cu TOC nu este asociată cu o dietă cu proteine ​​restricționate

TOC simptomatice s-au redus la concentrații plasmatice normale de BCAA

Deoarece întârzierea creșterii a fost independentă de utilizarea unei diete cu restricție de proteine, ne-am întrebat dacă concentrațiile de BCAA (L-valină, L-leucină, L-izoleucină) ar putea contribui la creșterea afectată la indivizii simptomatici cu sau fără o dietă restricționată cu proteine. Prin urmare, am investigat valorile medii aritmetice ponderate ale BCAA plasmatice împreună cu doza medie aritmetică ponderată a suplimentelor de EAA în timpul perioadelor individuale de observare atât la indivizii cu, cât și fără o dietă cu restricție proteică. Deși persoanele cu o dietă cu restricție de proteine ​​au primit o doză medie aritmetică ponderată mai mare de suplimente de EAA (p = 0,03; t-test), concentrații de L-valinăp = 0,25; t-test), L-leucinap = 0,06; t-test), și L-izoleucinăp = 0,24; t-test) nu au diferit între grupuri (Tabelul 1), dar s-au dovedit a fi reduse sau la capătul inferior al intervalului de referință 13. Valorile medii aritmetice ponderate ale L-argininei plasmatice nu au diferit între ambele grupuri (p = 0,78; t-test), dar au fost, spre deosebire de concentrațiile plasmatice de BCAA, în limita normală sau superioară a intervalului de referință 13. Mai mult, aplicarea substanțelor de azot (terapie mono- sau biscavenger) a arătat o distribuție similară între grupuri.

Transplantul de ficat salvează întârzierea creșterii postnatale în TOC simptomatice

Discuţie

Acest studiu a vizat caracterizarea creșterii și creșterii în greutate la persoanele cu TOC și a elucidării factorilor de risc pentru dezvoltarea antropometrică cu potențial afectată. Studiul a relevat cinci rezultate majore: (1) Dezvoltarea intrauterină în toate TOC investigate și creșterea liniară postnatală a persoanelor asimptomatice și netratate au fost normale. (2) Persoanele simptomatice prezentau riscul de a dezvolta o insuficiență progresivă a creșterii, indiferent de TOC subiacent sau de gradul de aport natural de proteine. (3) Insuficiența creșterii a fost determinată de severitatea bolii și asociată cu concentrații plasmatice normale reduse sau scăzute de BCAA. (4) LTx pare să aibă un efect benefic asupra creșterii. (5) Dezvoltarea greutății a fost normală atât la persoanele asimptomatice, cât și la cele simptomatice cu TOC, indiferent de managementul medical.

Creșterea intrauterină a eșantionului de studiu investigat nu a fost afectată, așa cum indică parametrii antropometrici la naștere, care se încadrau în intervalul normal, confirmând astfel datele anterioare dintr-o cohortă europeană de indivizi cu TOC 3. La persoanele cu TU asimptomatice care nu au primit tratament pe termen lung cu dietă cu conținut scăzut de proteine ​​și eliminarea azotului, creșterea liniară și creșterea în greutate nu au fost afectate până la vârsta preșcolară.

Recent, s-a demonstrat că suplimentarea cu L-arginină a restabilit nivelul IGF-1 și IGF-BP3 din plasmă la șapte persoane mici cu LO OTC-D în vârstă de 3-5 ani și a îmbunătățit treptat creșterea liniară 16. Cu toate acestea, indivizii UCD din cohorta noastră de studiu au prezentat un eșec de creștere progresivă, în ciuda nivelurilor plasmatice de L-arginină, în limita normală, independent de restricția de proteine ​​sau suplimentarea cu EAA, sugerând factori alternativi care determină o creștere liniară redusă în TU.

Concluzii

Studiul nostru longitudinal arată că dezvoltarea intrauterină în toate TOC investigate, precum și creșterea liniară postnatală și progresul în greutate al indivizilor asimptomatici în absența episoadelor hiperamonemice și/sau a tratamentului conservator nu este afectată. În schimb, indivizii simptomatici sunt expuși riscului de a dezvolta o creștere progresivă în timp, independent de boala de bază și de gradul de restricție naturală a proteinelor. Insuficiența creșterii este asociată cu concentrații plasmatice reduse sau limită de BCAA. Mai mult, LTx pare să aibă un efect benefic asupra creșterii liniare. Viitoarele studii clinice prospective sunt indispensabile pentru a dovedi fără echivoc rolul patomecanist al epuizării BCAA asupra creșterii liniare afectate și a efectelor benefice potențiale ale suplimentării adecvate cu EAA în TOC.

Materiale și metode

Criterii de eligibilitate și prezentare generală a bazelor de date UCDC și E-IMD

Pe scurt, baza de date UCDC este înregistrată în S.U.A. Biblioteca Națională de Medicină (https://clinicaltrials.gov), în timp ce registrul E-IMD este înregistrat în Registrul german de studii clinice (https://www.drks.de). Cerințele stabilite de ICMJE (International Committee of Medical Journal Editors) au fost îndeplinite. Toate procedurile au fost în conformitate cu standardele etice ale Declarației de la Helsinki din 1975, astfel cum a fost revizuită în 2013. Protocoalele de studiu E-IMD și UCDC au primit aprobarea Comitetului de revizuire instituțională a Facultății de Medicină a Universității Heidelberg (Ethikkommission der Medizinischen Fakultät Heidelberg, Germania; instituția principală pentru acest studiu, permisul S-525/2010 și S-198/2011) și au fost, de asemenea, aprobate de toate comitetele de etică ale siturilor de studiu nord-americane și europene participante. Consimțământul informat scris a fost obținut de la toți participanții înainte de includerea în ambele baze de date. Ambele registre utilizează introducerea de date de la distanță prin intermediul formularelor electronice de raportare a cazurilor care cuprind date clinice, biochimice și legate de terapie de la momentul inițial, investigații regulate de urmărire programate și vizite neprogramate (de urgență) la spital. O descriere detaliată a abordării de cercetare combinată și comparativă este furnizată separat 11 .

Pietre de temelie și strategie pentru analiza datelor

Criterii de includere și excludere

Disponibilitatea datelor

Seturile de date generate și analizate în cursul studiului actual nu sunt disponibile publicului din cauza legilor existente privind protecția datelor. În plus, proprietatea datelor este păstrată de membrii consorțiilor UCDC și E-IMD care pun la dispoziție date anonimizate în scopuri specifice de cercetare. Disponibilitatea datelor este condiționată de consimțământul ambelor consorții, la cerere.