Marc L. Reitman
1 Direcția Diabet, Endocrinologie și Obezitate, Institutul Național pentru Diabet și Boli Digestive și Rinice, NIH, Bethesda, MD 20892, SUA
Fischer și colab. (2017) au raportat recent că interleukina-4 (IL-4) nu crește termogeneza adipoză și că macrofagele activate nu sintetizează catecolamine. Aceste descoperiri sunt neașteptate, deoarece activarea IL-4 a macrofagelor s-a propus să aibă un rol esențial în termogeneza indusă de frig prin stimularea producției de catecolamine a macrofagelor pentru recrutarea grăsimii termogene bej/brite.
Viziunea clasică a fiziologiei BAT este că senzația de frig este transmisă creierului, prin care în cele din urmă determină neuronii simpatici să elibereze noradrenalină, stimulând receptorii β-adrenergici pe adipocitele maronii (Morrison și colab., 2014). Procesul de activare BAT include, de asemenea, mobilizarea glucozei și a lipidelor, cu un flux de sânge mult crescut către BAT, atât pentru a furniza acești combustibili, cât și pentru a elimina și distribui căldura generată (Cannon și Nedergaard, 2004).
Perspectivele interesante despre termogeneza indusă de frig și procesul de beiging au fost furnizate de observațiile că expunerea la frig a determinat recrutarea eozinofilelor în depozitele adipoase, unde au secretat citokine de tip 2 (interleukina 4/13) care acționează asupra receptorului IL-4, crescând astfel alternativ macrofage M2 activate în țesutul adipos (Nguyen și colab., 2011; Qiu și colab., 2014). Aceste macrofage M2 au produs și au secretat catecolamine, crescând creșterea locală și capacitatea de termogeneză indusă de frig. Dovezi de susținere au inclus observațiile că șoarecii lipsiți genetic de eozinofile, IL4/13, STAT6, receptorul IL-4 al macrofagelor, recrutarea macrofagelor sau tirozin hidroxilaza mieloidă (Th, necesară pentru sinteza catecolaminelor) au prezentat defecte în aceste procese. Tratamentul șoarecilor cu IL-4 a crescut creșterea și consumul de energie.
Acum, o colaborare a șase laboratoare de pe patru continente a examinat cu atenție această cale, inclusiv rolul IL-4, macrofagelor și catecolaminelor derivate din macrofage (Fischer și colab., 2017). Au evitat deleția liniei germinale, care ar putea contribui la dezvoltarea dezvoltării, inducând deleția Th numai în celulele hematopoietice reconstituite prin transplant de măduvă osoasă. Nu a fost observat niciun fenotip la deleția hematopoietică a Th la șoareci adulți. În schimb, deleția Th în toate țesuturile periferice a afectat termogeneza rece, posibil din cauza pierderii tirozinei hidroxilazei în neuronii ganglionari simpatici. Lucrarea a inclus, de asemenea, dovezi că Th nu este exprimat în macrofage.
Apoi, Fischer și colab. Au folosit studii in vitro pentru a arăta că celulele cu markeri de macrofage nu erau necesare pentru diferențierea primară a adipocitelor sau pentru rumenire. In vitro, tratamentul cu IL-4 a stimulat într-adevăr nivelurile markerului M2, dar nu a provocat niveluri detectabile de catecolamine nici în macrofagele derivate din măduva osoasă, nici în mediul de cultură. În plus, mediul condiționat nu a crescut markerii de rumenire în adipocite cultivate. In vivo, tratamentul timp de 12 zile cu IL-4 a produs polarizarea așteptată a macrofagelor M2, dar nu a avut niciun efect asupra cheltuielilor de energie, greutății corporale sau nivelurilor de catecolamină, comparativ cu șoarecii martori expuși la rece.
Se poate sugera posibile adăugiri la Fischer și colab, cum ar fi cuantificarea nivelului de deleție Th în măduva osoasă reconstituită și investigarea dacă macrofagele pot lua catecolamine mai degrabă decât să le sintetizeze. O avertisment potențial este că promotorul de șobolan de 9 kb care conduce transgena Th Cre care a fost utilizată pentru a evalua prezența sau absența expresiei Th în macrofage nu poate reproduce modelul de expresie complet al Th de șoarece endogen. Un altul este că culturile in vitro de adipocite pot rata contribuțiile altor liganzi (Tabelul 1) și/sau celule care sunt prezente in vivo și contribuie la rumenire. Cu toate acestea, este clar că atât studiile anterioare (Nguyen și colab., 2011; Qiu și colab., 2014) cât și studiile recente (Fischer și colab., 2017) conțin date convingătoare, dar contradictorii.
tabelul 1.
Liganzi care cresc beiging sau activarea BAT
| agoniști β-adrenergici | molecula mica endogena | Bartness și colab., 2010 Int J Obes (Lond) 34 Suppl 1, S36–42 |
| PPARγ agonist (de exemplu, tiazolidindione) | molecula mica endogena | Tai și colab., 1996 J Biol Chem 271, 29909-29914 |
| Adenozină 2A agonist | molecula mica endogena | Gnad și colab., 2014 Nature 516, 395-399 |
| GPR120 agonist | molecula mica endogena | Quesada-Lopez și colab., 2016 Nat Commun 7, 13479 |
| PGI2 (agonist al receptorilor de prostaciclină) | molecula mica endogena | Vegiopoulos și colab., 2010 Science 328, 1158–1161 |
| hormon tiroidian (agonist TRβ) | molecula mica endogena | Lin și colab., 2015 Cell Rep 13, 1528-1537 |
| retinaldehidă (agonist RAR) | molecula mica endogena | Kiefer și colab., 2012 Nat Med 18, 918-925 |
| acizi biliari (agonist TGR5) | molecula mica endogena | Watanabe și colab., 2006 Nature 439, 484-489 |
| 12,13-diHOME (țintă necunoscută) | molecula mica endogena | Lynes și colab., 2017 Nat Med 23, 631-637 |
| FGF21 | proteine sau peptide | Fisher și colab., 2012 Genes Dev 26, 271-281 |
| proteină morfogenetică osoasă 4 | proteine sau peptide | Gustafson și colab., 2015 Diabetes 64, 1670-1681 |
| proteină morfogenetică osoasă 7 | proteine sau peptide | Tseng și colab., 2008 Nature 454, 1000–1004 |
| proteina morfogenetica osoasa 8B | proteine sau peptide | Whittle și colab., 2012 Cell 149, 871-885 |
| irisina | proteine sau peptide | Bostrom și colab., 2012 Nature 481, 463-468 |
| proteina slit2-C | proteine sau peptide | Svensson și colab., 2016 Cell Metab 23, 454–466 |
| lipocalina 2 | proteine sau peptide | Zhang și colab., 2014 J Biol Chem 289, 22063-22077 |
| peptide natriuretice cardiace | proteine sau peptide | Bordicchia și colab., 2012 J Clin Invest 122, 1022-1036 |
| TLQP-21 (peptidă derivată din VGF) | proteine sau peptide | Bartolomucci și colab., 2006 Proc Natl Acad Sci U S A 103, 14584-14589 |
| asemănător meteorinelor | proteine sau peptide | Rao și colab., 2014 Cell 157, 1279–1291 |
| hormon paratiroidian | proteine sau peptide | Kir și colab., 2016 Cell Metab 23, 315-323 |
| adiponectina | proteine sau peptide | Hui și colab., 2015 Cell Metab 22, 279-290 |
| celastrol, activator al HSF1 | molecula mica exogena | Ma și colab., 2015 Cell Metab 22, 695-708 |
| roscovitina, un inhibitor CDK | molecula mica exogena | Wang și colab., 2016 Cell Metab 24, 835-847 |
| amlexanox, inhibitor TBK1/IKKε | molecula mica exogena | Reilly și colab., 2013 Nat Med 19, 313-321 |
| Blocare TGF-β/SMAD3 | anticorp neutralizant la TGF-β | Yadav și colab., 2011 Cell Metab 14, 67-79 |
Tabelul include liganzi endogeni despre care se crede că acționează asupra adipocitelor sau precursorilor. Moleculele exogene fără o țintă moleculară specifică, non-redundantă, nu sunt incluse. Acest tabel nu este exhaustiv.
Diferențele dintre lucrările Fischer, Nguyen și Qiu și discuțiile care rezultă sunt un „câștig” pentru știință și procesul științific. Știința inovatoare, nouă, este dificilă. Deoarece nu se știe la ce să ne așteptăm, investigațiile ulterioare pot descoperi inconsecvențe, fie din cauza diferiților reactivi, condiții experimentale, procese stochastice sau interpretări alternative. Observația că cel puțin trei din șase anticorpi comerciali anti-tirozină hidroxilază par a fi inutilizabili (Fischer și colab., 2017) oferă un exemplu de avertizare. Știința inovatoare nu este un proces liniar, oricât de logic ar suna în lucrarea finală, articolul de recenzie sau rezumatul popularizat.
O explicație mecanicistă în mod rezonabil compatibilă cu datele recente (Fischer și colab., 2017) și anterioare (Nguyen și colab., 2011; Qiu și colab., 2014) este că, ca element al răspunsului întregului corp la expunerea la frig, adiposul local catecolaminele cresc, dar nu prin sinteza directă a catecolaminei de către macrofage. Există multe mecanisme locale care pot stimula beiging sau activarea BAT, implicând multiple molecule endogene mici și liganzi proteici, receptorii lor și căile de semnalizare (vezi Tabelul 1) (Pfeifer și Hoffmann, 2015; Whittle și colab., 2013). Ar putea una sau mai multe dintre aceste căi să fie induse de expunerea la frig, posibil să interacționeze cu semnale de citokine de tip 2 și să crească eliberarea de norepinefrină din neuronii simpatici sau din alte celule? În ciuda rarității relative a inervației simpatice față de WAT, există metode pentru a studia aportul neuronal (Zeng și colab., 2015) și rolul sistemului nervos simpatic în beiging, care trebuie reevaluat. Cum interacționează sistemul nervos și imunitar simpatic? Sunt necesare mai multe cercetări pentru a determina de unde provin catecolaminele și rolurile și importanța altor liganzi în beiging.
- Cât de des mănâncă desert un nutriționist Descoperiți o nutriție bună
- (Co) aglomerare producătoare într-o țară în tranziție Dovezi din Rusia - Aleksandrova - 2020
- Lean Body Burn - Această dietă funcționează cu adevărat
- Cum dietele pe bază de plante sprijină îmbătrânirea sănătoasă (Cum să tranziți și să salvați BIG!) Sixty and Me
- Recenzie Leptitox - Acest supliment alimentar funcționează cu adevărat Să aflăm