Jessica M. Biegler

1 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Științe Neurale și Comportamentale, Hershey, PA 17033, S.U.A.

creșterea

Christopher S. Freet

1 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Științe Neurale și Comportamentale, Hershey, PA 17033, S.U.A.

Nelli Horvath

1 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Științe Neurale și Comportamentale, Hershey, PA 17033, S.U.A.

Ann M. Rogers

2 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Chirurgie, Hershey, PA 17033, S.U.A.

Andras Hajnal

1 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Științe Neurale și Comportamentale, Hershey, PA 17033, S.U.A.

2 Colegiul de Medicină al Universității de Stat din Pennsylvania, Departamentul de Chirurgie, Hershey, PA 17033, S.U.A.

Abstract

1. Introducere

Epidemia crescândă de obezitate și consecințele asociate asupra sănătății reprezintă o cauză majoră a decesului care poate fi prevenit. În prezent, bypassul gastric Roux-en-Y (RYGB) este o metodă chirurgicală extrem de eficientă pentru a obține o pierdere semnificativă pe termen lung în greutate (Marcus și colab., 2009). Spre deosebire de preferințele alimentare îmbunătățite și poftele alimentare reduse după RYGB (Brown și colab., 1982; Halmi și colab., 1981; Le Roux și colab., 2011; Olbers și colab., 2006), pare să existe o vulnerabilitate mai mare. pentru unii pacienți să dezvolte tulburări de consum de substanțe (SUD) după RYGB (Dutta și colab., 2006). De exemplu, rapoartele clinice recente au relevat un risc crescut pentru consumul de alcool (Ertelt și colab., 2008; Hsu și colab., 1998; King și colab., 2012; Suzuki și colab., 2012). Recent, laboratorul nostru (Hajnal și colab., 2012; Polston și colab., 2013; Thanos și colab., 2012) și alții (Davis și colab., 2013) au raportat creșterea autoadministrării alcoolului la șobolanii obezi dietetici (DIO) care a suferit operația RYGB, sugerând că o cauză biologică poate determina creșterea consumului de substanțe după operație.

Prezentul studiu este primul care testează dacă RYGB modifică și autoadministrarea morfinei la un model obez de șobolani de RYGB. Rațiunea concentrării asupra morfinei a fost că majoritatea pacienților cu RYGB suferă o durere postoperatorie suficient de severă pentru a necesita terapie opioidă sistemică (Cohen și colab., 2013). Medicii au relativ puține opțiuni pentru ameliorarea alternativă a durerii la pacienții cu chirurgie bariatrică. Agenții antiinflamatori nesteroidieni trebuie evitați la această populație (Sasse și colab., 2008) și, deși poate fi utilizat acetaminofen, este mai puțin eficient la acești pacienți (Sasse și colab., 2008). Utilizarea de opiacee la pacienții cu sensibilitate mai mare la durere, caracteristică pacienților obezi chiar și după pierderea în greutate (Cohen și colab., 2013; Dodet și colab., 2013), poate duce la dezvoltarea rapidă a toleranței, iar creșterea dozelor poate, în sine, crește durerea sensibilitate chiar și atunci când cauza inițială a fost rezolvată. De fapt, un risc crescut de utilizare a morfinei cronice după o intervenție chirurgicală bariatrică, în special RYGB, este susținut nu numai de relatări anecdotice în mass-media populare (Berthoud și colab., 2012; Sóuter, 2007; Spencer, 2006), ci și de observații clinice (Reslan și colab., 2014; Saules și colab., 2010; Wendling și Wudyka, 2011) incluzând un eșantion mare recent, bazat pe populație, studiu longitudinal (Raebel și colab., 2013) care a confirmat riscul creșterii utilizării cronice de medicamente opioide în urma RYGB. Dintre cei care nu au avut antecedente, consumul cronic de opioide a apărut și după intervenția chirurgicală (de la 0 la 0

5 mg echivalent zilnic de morfină, crescând din anii 2 și 3 după operație) astfel încât 8% din populația chirurgiei bariatrice a folosit opioide în mod cronic, depășind 3% observat în populația generală (Boudreau și colab., 2009). Într-un studiu recent (Ivezaj și colab., 2014), majoritatea celor care au îndeplinit criteriile pentru tulburarea consumului de substanțe (SUD) după intervenție chirurgicală (68%) nu au avut un istoric pre-RYGB de SUD. Prin urmare, odată cu creșterea numărului de pacienți care au primit sau vor primi intervenții chirurgicale, se preconizează că problema SUD cu debut nou va crește, iar efectele adverse pe termen lung (adică problemele de sănătate și sociale asociate dependenței) vor crește. Astfel, cercetarea preclinică folosind modele animale pentru a determina impactul chirurgiei bariatrice asupra riscului de dependență de opiacee are o relevanță tradițională ridicată.

2. Materiale și metode

2. 1. Subiecți și dietă

Patruzeci și trei de șobolani adulți Sprague-Dawley (Charles River, Wilmington, MA) au fost utilizați în timpul acestor studii. Șobolanii cu vârsta de aproximativ 4 săptămâni, cu o greutate între 200-225 g, au fost adăpostiți în cuști cu temperatură și umiditate controlate și au fost menținuți pe un ciclu de lumină-întuneric 12: 12 ore (luminile aprinse la 0700).

Șobolanii au fost menținuți fie pe o dietă normală, fie plasate pe o dietă completă din punct de vedere nutrițional, bogată în grăsimi, pentru a induce obezitatea. Dieta bogată în grăsimi (> D12494, Research Diets Inc., New Brunswick, NJ) constă din 60% kcal grăsimi, 20% kcal carbohidrați și 20% kcal proteine, oferind o dietă de 5,24 kcal/gram. Șobolanii au fost menținuți pe dieta bogată în grăsimi timp de 26-28 de săptămâni înainte de intervenția chirurgicală și au continuat pe dieta bogată în grăsimi pe tot parcursul experimentului. Șapte șobolani au fost menținuți pe chow normal (Harlan Teklad, Madison, WI), în timp ce treizeci și șase șobolani au fost plasați pe chow cu conținut ridicat de grăsimi. Grupul cu diete bogate în grăsimi a fost separat în trei grupe chirurgicale după cum urmează: SHAM, n = 14, SHAM WM (administrat în funcție de greutate), n = 8 și RYGB, n = 14. Controalelor dietetice normale, șobolanilor RYGB și SHAM li s-a permis accesul ad lib la mâncare înainte și după operație cu apă ad lib, cu excepția perioadei de antrenament și a programului de droguri. Șobolanilor SHAM WM li s-a permis accesul liber la alimente înainte de operație; cu toate acestea, după operație, acestor șobolani li s-au administrat zilnic 5 pelete de HFD ca grup controlat în funcție de greutate.

2.2. Droguri

Soluția de sulfat de morfină (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) de 2,25 mg/ml (dizolvată în soluție salină sterilă) a fost preparată pentru fiecare cameră de autoadministrare înainte de sesiunile zilnice. Șobolanilor li s-a permis să se autoadministreze morfină în doză de 0,225 mg per perfuzie.

2.3. Chirurgie ocolitoare gastrică și de rușine Roux-en-Y

2.4. Implantarea cateterului jugular

Aproximativ două luni după intervenția chirurgicală RYGB sau SHAM, șobolanii au fost anesteziați (izofluran: 3% inducție, 1,5% întreținere) și un cateter a fost implantat chirurgical în vena jugulară externă dreaptă. Proiectarea cateterului și protocoalele chirurgicale sunt descrise în altă parte (Grigson și Twining, 2002). Cateterul a fost direcționat subcutanat spre spate pentru ca accesul să fie cuplat la aparatul de autoadministrare. Cateterele au fost spălate zilnic cu 0,2 ml de soluție salină heparinizată pentru a menține permeabilitatea și verificarea cu 0,2 ml de propofol IV (Diprivan 1%), după cum este necesar. După cateterizare, animalelor li s-a permis 5 zile de recuperare înainte de începerea antrenamentului comportamental.

2.5. Procedura de autoadministrare

2.6. Analize statistice

Toate datele au fost analizate cu Prism (Versiunea 5, GraphPad, San Diego, CA) folosind Analiza Varianței (ANOVA). Greutatea corporală (g) a fost măsurată zilnic, prezentată ca medie ± SEM a grupului (RYGB, SHAM, SHAM WM, normal) și analizată utilizând ANOVA factorială mixtă bidirecțională cu grup și zi (pre-chirurgie și pre-experiment) ca factori independenți și teste post-hoc Bonferroni. Pentru testele comportamentale, numărul de perfuzii și linguri făcute pe ambele guri goale au fost măsurate și analizate ca factori dependenți utilizând ANOVA factoriale mixte bidirecționale cu grup și zi ca factori independenți. Constatări semnificative au fost analizate în continuare folosind testele post-hoc Bonferroni. În plus, ANOVA unidirecționale cu teste multiple de comparație ale lui Tukey au fost folosite pentru a compara efectele (linsul total de gură goală și infuziile totale) între grupuri.

3. Rezultate

3.1. Greutatea corporală și aportul alimentar