Un nou studiu publicat pe serverul de preimprimare bioRxiv * în mai 2020 sugerează că mortalitatea crescută în mod izbitor la pacienții cu COVID-19 care sunt fie bătrâni, fie au hipertensiune arterială, diabet, boli cardiovasculare se datorează nivelurilor ridicate de colesterol tisular. De asemenea, indică rolul unei diete sănătoase, arătând că acizii grași polinesaturați (PUFA) din sânge se opun efectelor colesterolului și, astfel, riscului de simptome severe ale COVID-19.
Variația în infectivitate între adulți și copii
Sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2), care cauzează boala COVID-19, este cunoscut pentru a infecta și pătrunde în celulele gazdă folosind molecula receptorului ACE2 prezentă în exteriorul membranei celulei gazdă. S-a crezut inițial că nivelurile scăzute de ACE2 la copii au cauzat riscul redus pentru această afecțiune, dar studii recente arată că acest lucru nu este neapărat întotdeauna adevărat. Unii copii prezintă niveluri ridicate de ACE2 în copilăria timpurie.
Studiul actual își propune să răspundă la întrebarea cu privire la ce controlează intrarea SARS-CoV-2 în celula gazdă.
Rolul colesterolului în intrarea virală
Cercetările virale anterioare ale SARS-CoV ar putea ajuta la oferirea răspunsului. Acest virus intră în celulă numai în prezența colesterolului și a monosialotetrahexosilganglioside1 (GM1) sub formă de plute lipidice, în cultură. Colesterolul este necesar pentru formarea acestor plute lipidice GM-1, iar virușii care se atașează aici intră în celulă prin endocitoză.
Aceste plute GM-1 migrează din zone cu lipide dezordonate sau grăsimi polinesaturate.
Colesterolul este o grăsime care se găsește în membranele celulare din tot corpul și se depune în țesuturile bogate în macrofage cu inflamație cronică. În bolile pulmonare, se observă că celulele pulmonare, precum și macrofagele, iau colesterolul înăuntru și în afară. Prin urmare, studiul s-a axat pe găsirea relației dintre potențialul infecțios al virusului și concentrația de colesterol.
Colesterolul promovează intrarea virală
În primul rând, folosind un pseudovirus care exprimă proteina spike (S) a SARS-CoV-2, au încărcat colesterolul în celule cultivate împreună cu proteina purtătoare apoE și serul de sânge. Proteina S este responsabilă de intrarea virală. În forma legată de colesterol, proteina apoE se leagă de receptorul LDL al celulei pentru a încărca colesterolul în celulă. Dacă este liber, legarea acestuia favorizează descărcarea colesterolului din celulă.
În starea de încărcare a colesterolului, intrarea virală a crescut semnificativ cu 50%, în timp ce a fost redusă semnificativ în starea de descărcare. Adăugarea unei substanțe chimice de eliminare a colesterolului numită metil-beta-ciclodextrină (MβCD) la cultura celulară a duplicat efectul de inhibare a intrării virale a descărcării colesterolului. Cercetătorii au ajuns la concluzia că lipsa intrării virusului odată cu descărcarea colesterolului nu se datorează lipsei receptorului ACE2, deoarece acesta din urmă a fost exprimat la niveluri normale ridicate atât în prezența apoE cât și a MβCD.
După ce au indicat intrarea dependentă de colesterol a virusului, au examinat mecanismele moleculare de bază. Colesterolul este esențial pentru numărul și dimensiunea plutelor GM1, precum și pentru mișcarea de intrare și ieșire a proteinelor în plute din membrana celulară. Cu o creștere a acestora, intrarea virală crește, de asemenea.
Colesterolul facilitează o mai mare disponibilitate ACE2
Mișcarea receptorilor ACE2 către locul de intrare viral crește, de asemenea, odată cu încărcarea colesterolului. Pentru a afla cât de mult din receptor este localizat în aceste locuri de plută și cât de mult variază în funcție de concentrația de colesterol, au folosit anticorpi marcați fluorescenți la ACE2 la celulele tratate cu apoE și ser și au folosit dSTORM (microscopie directă de reconstrucție optică stocastică) pentru dobândiți imagini ale structurii domeniului lipidic la nano-scară.
Cercetătorii au descoperit că receptorii ACE2 au fost corelați cu plute lipidice GM1 de peste 3 ori în starea încărcată a celulei. Efectul opus (o reducere de peste 70% a localizării la plute) a fost observat odată cu adăugarea de MβCD. Astfel, încărcarea colesterolului mediată de apoE determină localizarea ACE2 la punctul de intrare virală.
De ce este COVID-19 atât de mult mai periculos la bătrâni și bolnavi?
Acest mecanism de localizare ACE2 dependent de colesterol, precum și intrarea virusului, ar putea fi motivul pentru care COVID-19 este mult mai letal la vârstnici. Nivelul colesterolului tisular crește odată cu vârsta, ca urmare a afecțiunilor cronice, cum ar fi ateroscleroza și alte inflamații acute sau cronice. Acestea sunt aceleași condiții care se găsesc pentru a crește severitatea și probabilitatea bolii simptomatice COVID-19.
Povești conexe
Pe baza acestor descoperiri, cercetătorii propun că colesterolul este esențial pentru infecția cu SARS-CoV-2. Nivelurile scăzute de colesterol oferă câteva puncte de intrare și le reduc dimensiunea, ca la copii. Cu toate acestea, odată cu îmbătrânirea, nivelurile mai ridicate de colesterol determină numărul și dimensiunea punctelor de intrare, reprezentând probabilitatea mult mai mare de infecție.
Cercetătorii au încercat apoi să afle dacă intrarea virală redusă s-a datorat unei legături mai mici a receptorilor. Ei au testat legarea virusului la domeniul de legare a receptorilor (RBD) al receptorului ACE2 pe celulele de cultură, atât cu cât și fără adăugarea de MβCD la celule. Reducerea ușoară a legării RBD datorită prezenței substanței chimice a fost nesemnificativă.
Următorul pas a fost să aflăm cum intrarea virală a fost afectată de expresia ACE2 și de nivelurile scăzute de colesterol. Ei au descoperit că, cu concentrații mai mari de ACE2, receptorii s-au îndepărtat de vecinătatea plutelor lipidice GM1, posibil pentru că excesul de ACE2 a migrat în regiunea lipidică dezordonată. Deși virusul se atașează la ACE2 în această regiune, nu poate intra în celulă și, prin urmare, această stare protejează împotriva infecției, așa cum se observă la copii.
Colesterolul crește disponibilitatea furinei
Virusul necesită amorsare mediată de protează pentru a intra în celula gazdă. În SARS-CoV-2, aceasta este realizată de furină, care are un site de scindare, unic pentru acest virus, între subunitățile S1 și S2 ale proteinei S.
În pseudovirus, acest site este scindat în celulele care produc virusul. Pe de altă parte, un alt site scindează o peptidă de fuziune și permite virusului să intre în membrana celulei gazdă. Acest lucru ar trebui să fie scindat de proteazele TMPRSS2 sau catepsină.
Pentru a testa acest lucru, au etichetat atât furina, cât și TMPRSS2 împreună cu plutele GM1. Au descoperit că numai furina este asociată cu plute. În condiții de colesterol scăzut, această asociere a dispărut.
În cele din urmă, studiul relevă, de asemenea, atașarea reziduurilor de palmitoil în timpul modificării post-traducere. Aceste lipide cu 16 de carbon se atașează la multe proteine pentru a facilita intrarea și ieșirea lor din plută lipidică GM1. Endodominiul SARS-CoV trebuie să fie palmitoilat pentru a permite fuziunea virală și intrarea prin intermediul proteinei S. Toate siturile de palmitoilare considerate prezente în acest virus se găsesc și în SARS-CoV-2, cu încă unul, care poate indica faptul că această modificare favorizează supraviețuirea virusului.
Multiple mecanisme de infectare dependentă de colesterol
Modelul arată că în regiunile cu colesterol ridicat, în membrana celulară se formează mai multe plute lipidice GM1 și mai mari din cauza încărcării colesterolului. ACE2 se deplasează în pluta lipidică GM1 și intră în celulă prin endocitoză. Proteina spike care acoperă suprafața virusului se leagă de ACE2, trăgând eventual lipidele GM1 peste virus și facilitând astfel intrarea endosomală.
În general, prin urmare, studiul sugerează 3 mecanisme distincte care ar putea explica diferențele de infectivitate între subgrupele populației cu comorbidități și inflamație cronică.
Prima este creșterea dependentă de colesterol a numărului și dimensiunii plutelor lipidice GM1 și, prin urmare, a punctelor de intrare pentru virus. În al doilea rând, receptorul poate andoca în site-urile care oferă cel mai semnificativ beneficiu pentru intrarea virală, din nou într-o manieră dependentă de colesterol. Și în al treilea rând, proteazele necesare pentru prefuzia activării virusului sunt, de asemenea, absente în condiții de colesterol scăzut.
La copii, care au de obicei o intrare virală de suprafață, mai degrabă decât endocitoza mediată prin plută, lipirea intrării virale duce la o infecție ușoară. Colesterolul scăzut reduce și mai mult potențialul infecțios al virusului.
Cu colesterol mai mare, legarea RBD se îmbunătățește, ceea ce ar putea indica utilizarea preferențială a endocitozei de către virus pentru intrarea celulelor. Creșterea TMPRSS2 este legată de o infectivitate mai mare. Cu toate acestea, dacă această protează este preferată la copii, ar putea fi ineficientă la pacienții mai în vârstă și mai bolnavi.
Cum este acest lucru important pentru tratamentul COVID-19?
Faptul că majoritatea culturilor celulare pentru SARS-CoV-2 sunt efectuate fără o sursă de colesterol precum serul este vital în dezvoltarea terapiilor pentru COVID-19, în lumina acestor descoperiri. Este vital să rețineți că un nivel ridicat al colesterolului în țesuturi și nu un nivel ridicat din sânge este motorul infectivității cu acest virus. Aceasta înseamnă că testele actuale pentru colesterolul din sânge nu indică întotdeauna riscul real al bolilor severe sau critice.
Un exemplu cheie al acestui paradox aparent este prezența inflamației cronice, unde nivelul colesterolului tisular este ridicat, deși colesterolul din sânge este scăzut. Motivul este că descărcarea colesterolului în țesut este inhibată, în timp ce macrofagele îl încarcă în celule.
Studiul ar putea, astfel, ajuta la avansarea cercetărilor privind rolul colesterolului în infecția virală în COVID-19. Sunt necesare mai multe cercetări pentru a găsi rolul altor proteine și lipide în mediul complex al membranei, care ar putea influența semnificativ intrarea virusului și infecția celulei gazdă.
* Notă importantă
bioRxiv publică rapoarte științifice preliminare care nu sunt evaluate de colegi și, prin urmare, nu ar trebui să fie considerate concludente, să ghideze practica clinică/comportamentul legat de sănătate sau tratate ca informații stabilite.
- Wang, H., și colab. (2020). Colesterolul și letalitatea COVID19 la vârstnici. bioRxiv preprint doi: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.09.086249v2
Dr. Leah Thomas
Dr. Liji Thomas este OB-GYN, care a absolvit Colegiul Medical al Guvernului, Universitatea din Calicut, Kerala, în 2001. Liji a practicat ca consultant cu normă întreagă în obstetrică/ginecologie într-un spital privat pentru câțiva ani după absolvire. Ea a consiliat sute de pacienți care se confruntă cu probleme legate de sarcină și infertilitate și a fost responsabilă de peste 2.000 de nașteri, depunând eforturi pentru a obține o livrare normală mai degrabă decât operativă.
Citații
Vă rugăm să utilizați unul dintre următoarele formate pentru a cita acest articol în eseu, lucrare sau raport:
Thomas, Leah. (2020, 12 mai). Colesterolul joacă un rol în COVID-19? Știri-Medical. Adus pe 17 decembrie 2020 de pe https://www.news-medical.net/news/20200512/Does-cholesterol-play-a-role-in-COVID-19.aspx.
Thomas, Leah. „Colesterolul joacă un rol în COVID-19?”. Știri-Medical. 17 decembrie 2020. .
Thomas, Leah. „Colesterolul joacă un rol în COVID-19?”. Știri-Medical. https://www.news-medical.net/news/20200512/Does-cholesterol-play-a-role-in-COVID-19.aspx. (accesat la 17 decembrie 2020).
Thomas, Leah. 2020. Colesterolul joacă un rol în COVID-19?. News-Medical, vizionat la 17 decembrie 2020, https://www.news-medical.net/news/20200512/Does-cholesterol-play-a-role-in-COVID-19.aspx.
News-Medical.Net furnizează acest serviciu de informații medicale în conformitate cu acești termeni și condiții. Vă rugăm să rețineți că informațiile medicale găsite pe acest site web sunt concepute pentru a sprijini, nu pentru a înlocui relația dintre pacient și medic/medic și sfaturile medicale pe care le pot oferi.
News-Medical.net - Un site AZoNetwork