Juan Domínguez-Robles

1 School of Pharmacy, Queen’s University Belfast, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Marea Britanie

lignină

Sarah A. Stewart

1 School of Pharmacy, Queen’s University Belfast, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Marea Britanie

Andreas Rendl

1 School of Pharmacy, Queen’s University Belfast, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Marea Britanie

Zoilo González

2 Instituto de Cerámica y Vidrio, CSIC, Calle Kelsen, 5, 28049 Madrid, Spania

Ryan F. Donnelly

1 School of Pharmacy, Queen’s University Belfast, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Marea Britanie

Eneko Larrañeta

1 School of Pharmacy, Queen’s University Belfast, 97 Lisburn Road, Belfast BT9 7BL, Marea Britanie

Date asociate

Abstract

1. Introducere

Tabletele sunt cea mai frecvent utilizată formă de dozare farmaceutică [1]. Sunt relativ simple de fabricat, prezintă o bună stabilitate fizică și sunt larg acceptate de pacienți [1,2]. Compresia directă este metoda preferată de preparare a tabletelor. Această metodă implică tabletarea unui amestec de ingrediente fără procese preliminare de aglomerare sau granulare [3]. Această metodă prezintă avantaje față de alte metode de tabletare, cum ar fi granularea umedă, deoarece necesită timpi de procesare mai scurți, mai puțini excipienți și un risc redus de stabilitate în timpul procesării [4]. Diferenți excipienți farmaceutici pot fi utilizați pentru compresie directă, inclusiv o gamă largă de polimeri [5,6,7]. Acești polimeri includ macromolecule sintetice, cum ar fi poli (vinil pirolidona) sau poli (acid acrilic), și polimeri naturali, cum ar fi celuloza [5].

Celuloza este unul dintre cei mai importanți excipienți utilizați în tabletare datorită proprietăților sale excelente de legare în stare uscată [3]. Mai mult, celuloza este cel mai abundent polimer natural de pe Pământ [3,8,9]. Acest biopolimer este prezent în pereții celulelor vegetale și, în consecință, este o materie primă regenerabilă [3,5,8]. Cu toate acestea, pe lângă celuloză și derivații săi, majoritatea excipienților utilizați în formele de dozare orale solide sunt polimeri sintetici [10]. Dezvoltarea biopolimerilor verzi și regenerabili care înlocuiesc polimerii sintetici pentru producerea materialelor a atras o atenție semnificativă [11,12,13,14,15]. În consecință, este necesar să se găsească noi polimeri regenerabili care să poată fi utilizați pentru aplicații farmaceutice [14,15,16,17]. Având în vedere că se preconizează că piața excipienților farmaceutici va avea o valoare de 8,53 miliarde USD până în 2023 [18], s-au depus eforturi extinse pentru a dezvolta noi excipienți pentru prepararea tabletelor [19,20]. Un bun candidat regenerabil și rentabil în acest scop este lignina (LIG).

LIG este un biopolimer prezent în pereții celulari ai plantelor vasculare formate din rețele reticulate aleatoriu de fenilpropan metoxilat și hidroxilat [11,21,22,23]. Acest compus oferă protecție mecanică plantei. Mai mult, LIG ​​protejează plantele de stresurile biologice și chimice externe, deoarece posedă proprietăți antioxidante și antimicrobiene [24,25,26,27,28]. LIG este unul dintre cei mai abundenți polimeri de pe Pământ, al doilea după celuloză [11,22,29,30]. Principala diferență între celuloză și LIG este că aceasta din urmă rămâne relativ neexploatată [11,31]. Majoritatea celor aproape 70 de milioane de tone de LIG produse în timpul extracției celulozei de către industria hârtiei sunt arse ca combustibil de calitate inferioară sau aruncate ca deșeuri [11,32]. Mai puțin de 2% din cantitatea totală de LIG produse este reutilizată pentru fabricarea produselor de specialitate [11]. Datorită abundenței sale și a proprietăților cu valoare adăugată (activități antioxidante și antimicrobiene), LIG ​​are un potențial considerabil de a fi utilizat în noi materiale funcționale și verzi.

În ultimul deceniu, cercetătorii au depus eforturi extinse pentru a dezvolta noi materiale bazate pe LIG [11,33]. Acest biopolimer a fost utilizat într-o mare varietate de aplicații, cum ar fi agentul antimicrobian, aditivul antioxidant, agentul protector UV, molecula care formează hidrogel, componenta nanoparticulelor sau liantul din bateriile cu litiu, printre altele [34,35,36,37,38,39,40, 41]. Cu toate acestea, utilizarea LIG ca excipient pentru formulările farmaceutice este rară și doar câteva studii descriu utilizarea acestuia [19,42,43]. În consecință, este necesară mai multă muncă pentru a completa constatările descrise în aceste lucrări pentru a înțelege pe deplin potențialul LIG ca excipient farmaceutic.

În lucrarea de față, propunem utilizarea LIG ca excipient pentru compresie directă în prepararea tabletelor care conțin medicamente. În acest scop, a fost selectat un model de medicament, tetraciclină (TC) și a fost combinat cu LIG pentru a prepara tablete. În plus, LIG ​​a fost combinat cu celuloză microcristalină (MCC) pentru a prepara diferite tipuri de tablete. Tabletele s-au caracterizat prin evaluarea rezistenței lor la strivire, omogenitatea conținutului, morfologie, umectabilitate, proprietăți antioxidante și eliberarea medicamentului.

2. Materiale și metode

2.1. Materiale

LIG-ul folosit a fost BioPiva 100, un lemn de esență moale Kraft LIG achiziționat de la UPM (Helsinki, Finlanda). Înainte de utilizare, LIG ​​a fost măcinat folosind un mortar și un pistil pentru a îndepărta bucățile existente și ulterior a fost introdus în cuptor la 60 ° C timp de 24 de ore pentru a îndepărta excesul de umiditate. Caracterizarea chimică și masa moleculară a probei LIG utilizate au fost furnizate cu amabilitate de către furnizor. Conținutul de Klason LIG (TAPPI T 222 om-02) este de aproximativ 92% din substanța uscată, iar LIG solubil în acid (TAPPI UM 250) este de aproximativ 4% din substanța uscată. Suma LIG Klason și LIG solubil în acid (96%) este considerată în mod obișnuit valoarea conținutului total de LIG. Pe de altă parte, cantitatea totală de carbohidrați (SCAN-CM 71:09) reprezintă aproximativ 2% din substanța uscată, iar conținutul de particule anorganice (metoda internă, 700 ° C) reprezintă aproximativ 1% din materia uscată . În cele din urmă, masa molară a acestei probe LIG este cuprinsă între 5000-6000 Da. Aceste valori sunt în conformitate cu cele găsite în alte eșantioane de lemn de esență moale Kraft LIG [38,44]. MCC, Avicel PH 102, a fost achiziționată de IMCD UK Limited (Sutton, Marea Britanie). În cele din urmă, modelul de medicament utilizat în acest studiu, TC, a fost achiziționat de la Honeywell Fluka ™ (Leicestershire, Marea Britanie).

2.2. Caracterizarea pulberii

Morfologia pulberii MCC și LIG a fost evaluată utilizând microscopie electronică de scanare (SEM). Fotografiile au fost realizate sub vid folosind un SEM de mediu Hitachi TM3030 (Tokyo, Japonia).

Instrumentul Malvern Mastersizer 3000 (Malvern, Marea Britanie) echipat cu o unitate de dispersie uscată Aero S a fost utilizat pentru a determina distribuția mărimii particulelor LIG și MCC. Aproximativ 1 g din fiecare excipient a fost cântărit și adăugat în tava generală. Folosind o presiune a aerului de 1 și 1,5 bar pentru MCC și, respectiv, LIG ​​și o viteză de alimentare de 40% pentru a asigura un flux rezonabil de pulbere în instrument. Au fost efectuate trei măsurători pentru fiecare probă pentru a oferi o estimare a variabilității cu privire la măsurare.

Pentru a determina densitatea în vrac și înfundată, aproximativ 50 g din fiecare probă de granule au fost turnate într-un cilindru de 100 cm 3 și s-a măsurat volumul. Imediat după aceea, masa pulberii a fost exploatată de 50 de ori, iar volumul a fost măsurat din nou [45]. Densitățile în vrac și exploatate au fost calculate utilizând ecuațiile (1) și respectiv (2) și utilizate pentru a determina raportul Hausner și indicele de compresibilitate al lui Carr folosind ecuațiile (3) și respectiv (4). Experimentele au fost repetate de trei ori.