Informații despre articol
Adam Jerzy Białas, Departamentul de Pneumologie și Alergii, Universitatea de Medicină din Lodz, strada Kopcińskiego nr. 22, 90-153 Lodz, Polonia. E-mail: [e-mail protejat]
Abstract
Majoritatea cazurilor care implică hipercalcemie în cadrul sarcoidozei se explică prin supraproducția calcitriolului prin macrofage activate. Vitamina D participă la reglarea formării granulomului. Cu toate acestea, utilizarea metaboliților de vitamina D pentru a evalua activitatea bolii este încă problematică, iar utilitatea acesteia este discutabilă. În unele cazuri, totuși, o tulburare a metabolismului calciului ar putea fi un instrument valoros (adică ca marker al sarcoidozei extratoracice). Deși sarcoidoza nu provoacă o scădere a densității minerale osoase, se observă o incidență crescută a deformărilor vertebrale. În ciuda cunoștințelor crescute despre tulburările de homeostazie a calciului la pacienții cu sarcoidoză, există încă o nevoie de orientări clare cu privire la suplimentarea cu calciu și vitamina D la acești pacienți.
Introducere
Metabolismul calciului în corpul uman este strict reglementat. Deși multe dintre mecanismele de control nu sunt încă descrise pe deplin, starea actuală a cunoștințelor arată că sunt mult mai complicate decât deja cunoscutul ciclu de feedback al hormonului paratiroidian - vitamina D (Figura 1). Activitatea endocrină a osteoblastelor și osteoclastelor, creând un factor de creștere a fibroblastelor axa 23-vitamina D, pare a fi la fel de importantă. 1.2
Figura 1. Aspecte selectate ale homeostaziei calciului uman.
Majoritatea cazurilor de hipercalcemie în sarcoidoză se explică prin supraproducția de 1,25 (OH) 2D3 (calcitriol) prin macrofage activate. În ciuda dovezilor destul de convingătoare care susțin această ipoteză, unele întrebări nu au primit încă un răspuns complet. Mai mult, unele studii recente sugerează că suplimentarea cu vitamina D poate îmbunătăți nu numai homeostazia de calciu, ci și evoluția sarcoidozei. 3 În mod natural, mulți autori sunt în contradicție cu această opinie și nu recomandă suplimentarea colecalciferolului la pacienții cu sarcoidoză. Cu toate acestea, nu se știe ce factori predispun la tulburări ale homeostaziei calciului și modul în care apariția sa modifică rezultatul. Acestea, printre multe alte îndoieli, ne-au încurajat să creăm un rezumat și o analiză a cunoștințelor legate de acest subiect.
Figura 2. Este bine cunoscut faptul că vitamina D joacă un rol complex și încă nu este pe deplin înțeles în reglarea sistemului imunitar. O parte din acțiunile sale pot fi legate direct de formarea granulomului. Unele dintre ele sunt prezentate aici.
Epidemiologie
Dovezile cu privire la asocierea dintre un risc mai mare de creștere a nivelului seric de calciu în sarcoidoză și vârstă sunt inconsistente. Anume, în studiul ACCESS, pacienții cu vârsta> 40 de ani au fost identificați ca fiind mai predispuși la această patologie. Cu toate acestea, Brito-Zerón și colab., Într-un studiu mai mic efectuat asupra populației spaniole, au raportat pacienți cu vârsta> 65 de ani în acest context. 31 Pe de altă parte, hipercalcemia pare să fie mai frecventă (rata de prevalență de aproximativ 30%) la copii. Grupurile examinate sunt mai puțin numeroase, dar rapoartele sunt coerente. 32 –34
Asocierea dintre sex și incidența hipercalcemiei în sarcoidoză nu a fost confirmată cu unele studii care arată un risc mai mare în rândul populației mici, 22,26,31, în timp ce altele nu prezintă nicio diferență statistic semnificativă între sexe. 23 În studiul menționat, Baughman și colab. a comparat un grup de aproximativ 100 de pacienți cu hipercalcemie cu 1500 de pacienți cu sarcoidoză fără tulburări ale metabolismului calciului și nu a reușit să găsească diferențe de sex, vârstă sau etnie. 29 A fost sugerată și incidența mai mare a hipercalcemiei în lunile de vară, datorită expunerii mai mari la UV. 28,35 –38 Un factor de risc semnificativ pentru hipercalcemie asociată sarcoidozei (odds ratio 3,6) găsit în studiul ACCESS (peste 470 de pacienți analizați) este combinația alelei HLA DRB1 * 1101 și expunerea la insecticide. 39
Un semn mai frecvent al homeostaziei de calciu neregulat în sarcoidoză apare sub forma hipercalciuriei care poate afecta între 20% 40 și chiar 40% 41 dintre pacienți. De asemenea, nefrolitiaza este mai frecventă în sarcoidoză decât în populația generală. Această complicație va apărea la 10-14% dintre pacienți în cursul bolii. Calculii asimptomatici pot fi găsiți la 2,7% dintre subiecți în momentul stabilirii diagnosticului și în aproximativ 1% din cazuri, poate fi primul simptom al sarcoidozei. 42
Fiziopatologia hipercalcemiei în sarcoidoză
Creșterea producției de 1,25 (OH) 2D3 este considerată a fi principala cauză a tulburărilor homeostaziei calciului în sarcoidoză (Figura 3). Concentrația crescută de calcitriol a fost observată în câteva cazuri de hipercalcemie la pacienții cu sarcoidoză la sfârșitul anilor 1970. 43 Descoperirea hipercalcemiei în combinație cu niveluri crescute de calcitriol la pacienții cu sarcoidoză și insuficiență renală însoțitoare a fost dovada producției sale extrarenale. 44,45 Studiile au confirmat că omogenizarea ganglionilor limfatici cu granulom sarcoid produce 1,25 (OH) 2D3. 46 Adams și colab. a demonstrat experimental că macrofagele alveolare pulmonare de la pacienții cu sarcoidoză pot hidroxila 25 (OH) D3 la 1,25 (OH) 2D3 și că procesul a fost mărit în celulele derivate de la pacienții cu hipercalcemie. 47,48
Figura 3. Procesul de 1-α-hidroxilare a 25 (OH) D3 în macrofage este diferit de cel care are loc în rinichi și nu este axat pe menținerea homeostaziei calciului și fosfatului, ci este dependent de procesele imunologice. Figura prezintă mecanismele posibile ale alterării metabolismului vitaminei D și a tulburărilor de calciu în sarcoidoză.
Studiile efectuate la pacienții cu tuberculoză au arătat că macrofagele activate prin intermediul receptorului de tip toll (TLR) 2/1 prezintă o expresie crescută a 1-α-hidroxilazei (CYP27B1) și a receptorului de vitamina D. 49 La subiecții sănătoși, macrofagele alveolare pulmonare sintetizează 1,25 (OH) 2D3 din 25 (OH) D3 după activarea prin IFN-γ și LPS. Între timp, în macrofagele alveolare pulmonare recoltate de la pacienții cu sarcoidoză (inclusiv cei fără hipercalcemie), acest proces are loc fără activare prealabilă. Cu toate acestea, expunerea la LPS, IFN-γ, IL-2 sau leucotriene C4 induce intensificarea 1-α-hidroxilării a 25 (OH) D3. 50 –53 La rândul lor, Lawrence și colab. a observat hipercalcemie la trei din patru pacienți, care au prezentat cele mai mari concentrații de receptori solubili pentru IL-2. 54 A existat, de asemenea, un caz de exacerbare a sarcoidozei cu apariția hipercalcemiei în cursul tratamentului cu IL-2. 55 Interesant, în ciuda supraexprimării CYP27B1 la macrofagele pulmonare alveolare ale pacienților cu cancer pulmonar (indiferent de tipul histopatologic), nu s-au găsit diferențe de calciu, nivelurile 25 (OH) D3 sau 1,25 (OH) 2D3 (în comparație cu grupul de control). 56
Se știe că căile MAPK JAK-STAT, NF-κB și p38 joacă un rol în activarea 1-α-hidroxilazei. După inhibarea oricăreia dintre ele, expresia CYP27B1 scade. 57 Sinteza calcitrolului este strict reglementată la subiecții sănătoși. Cu toate acestea, sinteza sa în condiții morbide nu este atât de strict controlată. Acest lucru a fost observat prin intermediul a câteva mecanisme diferite. În primul rând, 1-α-hidroxilaza din macrofage este mai puțin susceptibilă la inhibarea feedback-ului de 1,25 (OH) 2D3 (această rezistență este sporită de IFN-γ). În al doilea rând, dezactivarea 1,25 (OH) 2D3 de către 24-hidroxilază este inhibată. 50,52 Din această cauză, pot exista două efecte asupra calcitriolului circulant: în primul rând, acesta poate depăși valorile de referință. În al doilea rând, și mai frecvent, poate rămâne în intervalul normal, dar poate fi inadecvat nivelului de calciu seric circulant. Argumentele pentru concentrația „normală inadecvată” de 1,25 (OH) 2D3 ca principală cauză a hipercalcemiei asociate sarcoidozei sunt prezentate și comentate în Tabelul 1.
Tabelul 1. Dovezi potențiale care susțin fenomenul concentrației de „normal inadecvat” 1,25 (OH) 2D3 la pacienții cu sarcoidoză. A
Tabelul 1. Dovezi potențiale care susțin fenomenul concentrației de „normal inadecvat” 1,25 (OH) 2D3 la pacienții cu sarcoidoză. A
O corelație pozitivă între nivelul de 1,25 (OH) 2D3 și concentrația de calciu a fost observată în unele studii observaționale r = 0,55). 63-65 Cu toate acestea, într-un studiu de urmărire cu un grup puțin mai mic (n = 39), această relație nu a fost confirmată. 66
Au fost de asemenea descrise câteva cazuri de hipercalcemie indusă de proteina asociată hormonului paratiroidian (PTHrP). 67-69 Expresia PTHrP a fost observată la macrofage și celule gigantice la majoritatea pacienților cu boli granulomatoase, inclusiv sarcoidoză. Cu toate acestea, nivelul seric circulant nu depășește niciodată limitele normale. Expresia PTHrP 69–72 este stimulată de factori precum LPS, prostaglandina E (PGE), IL-1, factor de creștere transformant β (TGF-β) și acționează cel mai probabil ca agent antiinflamator, ceea ce ar explica prezența sa în celulele granulomului. 70
Este important să ne amintim că sarcoidoza nu exclude alte cauze ale hipercalcemiei, începând cu cea mai frecventă cauză: hiperparatiroidismul. Astfel de condiții ar trebui excluse în timpul procesului de diagnostic pentru a permite introducerea unui tratament optim.
Influența sarcoidozei și a tulburărilor de calciu aferente asupra sistemului osos
Influența sarcoidozei asupra sistemului osos este mediată de două etiologii principale, ambii fiind factori de risc pentru osteoporoză. În primul rând, este mediată de tulburări ale homeostaziei calciului, inclusiv deficiența frecventă de 25 (OH) D. În al doilea rând, prin tratamentul cu corticosteroizi.
Într-un studiu randomizat de peste 1 an care a studiat un grup de 27 de subiecți cu sarcoidoză care au luat suplimente de colecalciferol de 50.000 UI/lună, au fost observate diferențe relevante în concentrația medie de 25 (OH) D3 variind de la media suboptimală 75 nmol/l. Autorii au observat, de asemenea, o diferență mică, dar semnificativă statistic în concentrațiile de 1,25 (OH) 2D3. Un pacient din grupul de studiu a dezvoltat hipercalcemie. 79 În mod similar, într-un studiu prospectiv, în care un grup de 16 afro-americani cu o concentrație medie de 25 (OH) D3 2+. De asemenea, nu a fost observată nicio calciurie. În mod surprinzător, la majoritatea subiecților, concentrația 1,25 (OH) 2D3 a scăzut la jumătate. 86 Când suplimentarea a fost limitată la Ca, s-a observat o excreție crescută de calciu în urină, fără niciun efect asupra concentrației serice a metaboliților de calciu și vitamina D. 62
Homeostazia și prognosticul calciului
A fost descrisă asocierea dintre nivelul scăzut de 25 (OH) D3 și un curs mai sever al bolii. 12 Kiani și colab. a comparat două grupuri (n = 40) dintre pacienții care suferă de sarcoidoză cu un grup având 25 (OH) D3 concentrație 50 nmol/l. Au descoperit că deficitul de 25 (OH) D3 s-a corelat negativ cu implicarea parenchimului pulmonar (stadiile II - IV) și au avut tendința de a predispune la evoluția cronică a bolii într-un control de 2 ani. 87 Pe de altă parte, concentrații medii mai mari de calcitriol au fost găsite la pacienții cu sarcoidoză activă și netratată. 88 Kavathia și colab. (într-un studiu efectuat pe 59 de pacienți, care a implicat în principal pacienți afro-americani), sa constatat că o concentrație de 1,25 (OH) 2D3 peste 51 pg/ml este un factor de risc pentru tratamentul prelungit (> 1 an). 89
Nu a fost observată corelația dintre concentrația de calcitriol și absorbția de 67 Ga, concentrația D3 90, dar 25 (OH) D3 s-a corelat negativ cu rezultatele unei scintigrafii a receptorilor de somatostatină. 3
În sarcoidoza renală, a fost observată o corelație între hipercalcemie și răspunsul complet la tratamentul cu glucocorticoizi (un studiu retrospectiv la 46 de pacienți cu sarcoidoză renală dovedită de biopsie). 28 În studiul observațional efectuat pe 36 de pacienți japonezi, Hamada și colab. a observat că nivelul de calciu ionizat peste 1,23 mmol/l a fost un indicator 100% specific pentru sarcoidoză extrapulmonară. 64
Management
Tratamentul hipercalcemiei depinde în principal de nivelul de calciu. Pacienții cu creșteri moderate ale calciului seric (12,0-14,0 mg/dl) pot dezvolta simptome atunci când nivelurile cresc rapid. Acest grup de pacienți simptomatici necesită intervenție imediată. Tratamentul intensiv este de obicei necesar atunci când concentrația serică de calciu depășește 14 mg/dl. Rehidratarea intravenoasă și diureticele buclă sunt tratamentul la alegere. Bifosfonații trebuie administrați intravenos în cazul în care alte opțiuni de tratament sunt ineficiente (Figura 4). 19
Figura 4. Schema propusă de tratament cu hipercalcemie asociată sarcoidozei.
Corticosteroizii sunt tratamentul cauzal de primă linie în hipercalcemia asociată sarcoidozei. Studiile in vitro au confirmat că dexametazona suprimă producția de calcitriol la macrofagele alveolare pulmonare ale pacienților cu sarcoidoză. 50 Schema de tratament a unei doze inițiale de prednison de 40 mg urmată de o reducere la 20 mg în 1-2 săptămâni pare a fi eficientă. Ar trebui să urmeze o reducere suplimentară a dozei în următoarele săptămâni. Scăderea nivelului calciului seric are loc de obicei la o săptămână după debutul tratamentului, iar excreția de calciu în urină scade după aproximativ 10 zile. Lipsa răspunsului la tratament în decurs de 2 săptămâni poate indica o altă cauză a hipercalcemiei. 91,92
Observațiile noastre clinice sugerează că, în cazurile de insuficiență renală progresivă, când etiologia duală (hipercalcemică și sarcoidoză a rinichilor) nu a putut fi exclusă, metilprednisolonul IV a fost eficient. Alte medicamente utilizate cu succes (dar rar) utilizate în tratamentul tulburărilor de homeostazie ale calciului sunt (hidroxi) clorochina și ketoconazolul. 93 –96 Ambele medicamente suprimă 1-α-hidroxilaza și clorochina stimulează suplimentar dezactivarea calcitriolului prin 24-hidroxilază. 50.93 Infliximab s-a dovedit a fi o opțiune eficientă în hipercalcemia asociată sarcoidozei în cazurile de toxicitate sau rezistență la corticosteroizi și alte medicamente imunosupresoare. 97,98 Merită menționat faptul că fosfatul de sodiu celuloză și flurbiprofenul au fost administrate în trecut pentru tratamentul hipercalcemiei și nefrocalcinozei. 99 –101
În cazul hipercalciuriei, diureticele tiazidice sunt contraindicate datorită potențialului lor de a induce hipercalcemie. Unii autori sugerează o dietă cu conținut scăzut de calciu, dar studiile par să pună la îndoială această recomandare. Hipercalciuria a persistat la 30% dintre pacienți, în ciuda restricției de calciu din dieta lor. În plus, utilizarea farmacoterapiei pentru a limita absorbția calciului nu a îmbunătățit controlul concentrației de calciu. 102.103 Într-un studiu observațional de 4 ani, s-a observat o incidență mai mică a nefrolitiazei la pacienții cu aport alimentar mai mare de calciu, care poate fi legată de inhibarea absorbției oxalaților. În timp ce calculii renali la pacienții cu sarcoidoză constau în principal din oxalați de calciu, restricția de calciu din dietă poate produce rezultate nocive neașteptat. 104 –106
Concluzii
Hipercalcemia asociată sarcoidozei este o problemă destul de frecventă, deoarece afectează aproximativ 6% dintre pacienți. Este, de asemenea, una dintre indicații pentru introducerea farmacoterapiei cu steroizi. Fiziopatologia sa pare a fi destul de bine explicată. Deși pare logic că metaboliții de vitamina D ar trebui să fie instrumente bune pentru evaluarea activității bolii, clinic nu este atât de simplu. Conversia crescută a 25 (OH) D3 în calcitriol sugerează că probabil raportul de 25 (OH) D3 la 1,25 (OH) 2D3 ar putea fi mai adecvat decât valorile absolute. Un studiu confirmă această teorie. 107
În ciuda cunoștințelor noastre crescânde despre tulburările de homeostazie a calciului la pacienții cu sarcoidoză, există încă o nevoie de linii directoare clare în ceea ce privește suplimentarea cu calciu și vitamina D. Lucrările referitoare la această problemă sunt neconcludente. Se pare că suplimentarea crește riscul de hipercalcemie, dar numai la un anumit grup de pacienți. Cu toate acestea, indicațiile pentru suplimentare par a fi limitate, deoarece este probabil ineficientă în prevenirea fracturilor de osteoporoză induse de steroizi. O îmbunătățire a cursului sarcoidozei la pacienții cu insuficiență corectată de vitamina D este o perspectivă tentantă, dar sunt necesare mai multe dovezi.
Tratamentul hipercalcemiei asociate sarcoidozei ar trebui să înceapă cu excluderea altor cauze ale nivelurilor crescute de calciu. Hidratarea intensivă cuplată cu diuretice de ansă (dacă este necesar, în special la vârstnici și pacienți cu insuficiență cardiacă) ar trebui introdusă pentru a reduce hipercalcemia și a preveni complicația acută a acesteia. Corticosteroizii trebuie introduși pentru a elimina cauza tulburărilor metabolismului calciului. Tratamentul oral cu prednison (doze de 0,5-1 mg/kg pe zi) este suficient. În cazurile de insuficiență renală progresivă, când etiologia duală (hipercalcemică și sarcoidoză a rinichilor) nu ar putea fi exclusă, ar fi utilizată metilprednisolonă IV.
Acțiunea complexă a vitaminei D asupra sistemului imunitar cuplată cu fiziopatologia inflamației granulomatoase observată în sarcoidoză ar putea furniza noi ținte terapeutice în viitor.
Declarația de interese conflictuale
Autorii nu au declarat potențiale conflicte de interese în ceea ce privește cercetarea, autorul și/sau publicarea acestui articol.
Finanțarea
Autorii au dezvăluit primirea următorului sprijin financiar pentru cercetarea, autorul și/sau publicarea acestui articol: Costurile acestui studiu au fost suportate din finanțele regulate ale Departamentului de Pneumologie și Alergie al Universității Medicale din Lodz, Polonia (503/1-151-03/503-11-001-19-00).
ORCID iD
Adam J Białas https://orcid.org/0000-0002-3501-167X