Două studii ale Centrului pentru Cancer al Universității din Colorado prezentate la ENDO 2018 utilizează noi modele pentru a identifica ținte genetice și a testa tratamente promițătoare în cancerul suprarenalian. Un pacient a fost tratat cu imunoterapia pembrolizumab și acum mai mult de un an după începerea tratamentului rămâne pe medicament cu 77% reducere a tumorii și fără metastaze noi.

medicamente

Povestea începe în 2013 când, în ciuda faptului că cancerul suprarenal este rar, patru pacienți cu carcinom adrenocortical s-au prezentat la Spitalul Universității din Colorado. Confruntați cu prognostic sumbru și fără tratamente specifice disponibile, medicii conduși de Maggie Wierman, MD și Stephen Leong, MD, au înființat o echipă multidisciplinară de tumori suprarenale, incluzând endocrinologi, oncologi, chirurgi endocrini, patologi și oncologi cu radiații. Obiectivul echipei a fost dublu: să ofere cel mai bun tratament posibil în timp ce identifică noi opțiuni terapeutice pentru acești pacienți.

"Una dintre cele mai mari bariere în domeniul cercetării carcinomului suprarenocortical a fost lipsită de un model preclinic. Grupurile din întreaga țară au încercat să creeze modele de celule și animale de ACC, dar nu au avut succes", spune Katja Kiseljak-Vassiliades, DO, Investigator al Centrului de Cancer CU și profesor asistent la Divizia de Endocrinologie a Școlii CU de Medicină.

Fără un model, capacitatea de a evalua potențiale terapeutice noi, precum și posibilele efecte secundare ale noilor medicamente a fost limitată. Apoi, la începutul anului 2018, echipa multidisciplinară din Colorado și-a publicat în revista Endocrine-Related Cancer succesul lor în stabilirea a două linii celulare de cancer suprarenal și două modele de șoareci ale bolii.

„Acum că avem aceste noi modele, putem explora beneficiile și riscurile potențiale ale tratamentelor noi”, spune Kiseljak-Vassiliades.

Pentru a descoperi noi tratamente promițătoare, grupul a extras datele disponibile publicului din Atlasul genomului cancerului (TCGA) și a constatat o creștere de 12 ori a expresiei „kinazei” PBK în cancerele suprarenale, comparativ cu țesutul suprarenal sănătos. Kinazele sunt enzime care controlează acțiunile genelor, iar dereglarea kinazelor a fost implicată în multe tipuri de cancer. Kinazele sunt, de asemenea, ținte drogabile, după cum reiese din succesul inhibitorilor de kinază în obținerea aprobării FDA (inclusiv, de exemplu, crizotinib împotriva fuziunii ALK și erlotinib împotriva EGFR).

Creșterea PBK în probele de pacienți a fost asociată cu o supraviețuire mai scurtă. Folosirea tehnicilor genetice pentru eliminarea PBK a încetinit creșterea liniilor celulare ale grupului de cancer suprarenal.

O serie de companii farmaceutice oferă biblioteci de inhibitori împotriva a sute sau mii de kinaze. Și în cadrul uneia dintre aceste biblioteci de inhibitori ai kinazei, grupul Colorado a găsit inhibitorul PBK HITOPK32. Medicamentul a dus la scăderea cu peste 80 la sută a creșterii liniilor de celule canceroase suprarenale, precum și la inhibarea creșterii tumorii la modelele animale. Colegul postdoctoral Adwitiya Kar, dr., Va descrie aceste constatări într-o prezentare orală la ENDO18 pe 19 martie la 12:30 (sesiunea OR19-6).

Scopul nostru acum este de a explora modul in care PBK este suprareglat sau supraexprimat in forme de cancer - este o mutatie, o amplificare, o fuziune? Spune Kiseljak-Vassiliades. Si, in acelasi timp, speram ca vom putea continua munca noastra cu HITOPK032 pentru a vedea daca in cele din urma ar putea aduce beneficii pacientilor.

Echipa a reușit, de asemenea, să folosească țesutul pacientului pentru a crea un model de șoarece "umanizat" de cancer suprarenal. Aceste modele umanizate au fost transplantate cu un sistem imunitar uman împreună cu țesutul tumoral al unui pacient, permițând cercetătorilor să testeze imunoterapiile anti-cancer. În acest caz, grupul a folosit acest model de șoarece umanizat pentru a testa imunoterapia pembrolizumab aprobată de FDA împotriva acestei afecțiuni. Pembrolizumab blochează acțiunea proteinei PD-1 de pe suprafața tumorii, pe care multe tipuri de cancer o folosesc pentru a se ascunde de sistemul imunitar celulele T.

În mod remarcabil, atât pacientul cât și „avatarul” mouse-ului lor au răspuns la pembrolizumab. La mai bine de un an de la inițierea tratamentului, pacientul are o reducere cu 77% a sarcinii tumorale și nu are metastaze noi. Studiul este prezentat la ENDO18 pe 17 martie la 11:45 (OR02-2)

Kiseljak-Vassiliades subliniază că afecțiunile rare necesită adesea sprijin din partea fundațiilor sau a donatorilor privați pentru a stabili cercetări translaționale pentru a sprijini studiile clinice care ar putea duce la aprobarea FDA și la o disponibilitate mai largă a tratamentului.