• Găsiți acest autor pe Google Scholar
  • Găsiți acest autor pe PubMed
  • Căutați acest autor pe acest site
  • Record ORCID pentru Marcelina Párrizas
  • Pentru corespondență: anovials @ clinic.catbadcell @ gmail.com

Editat de C. Ronald Kahn, secțiunea de fiziologie integrativă, Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School, Boston, MA și aprobat la 18 octombrie 2018 (primit pentru examinare 23 mai 2018)

miarn-urile

Semnificaţie

Prezența miARN-urilor extracelulare în fluidele corporale a fost exploatată ca o sursă nouă de biomarkeri pentru diferite boli. O fracțiune din miARN-urile extracelulare, conținute în veziculele și exosomii extracelulari, sunt, de asemenea, revelate ca mediatori noi ai comunicării intercelulare. Aici, arătăm că injecția sistemică a exosomilor transfectați cu miARN sintetici care simulează cei îmbogățiți în plasma șoarecilor obezi induce robust intoleranța la glucoză, inflamația adipoasă și steatoza hepatică la șoarecii slabi. Aceste rezultate susțin un rol pentru miARN-urile exosomale în modularea metabolismului glucozei și lipidelor la șoareci și ne pot ajuta să descoperim până acum mecanisme patologice neexplorate și să ne ofere noi ținte terapeutice.

Abstract

Obezitatea este frecvent asociată cu boli metabolice. Aici, arătăm că obezitatea modifică profilul miARN al exosomilor plasmatici la șoareci, inclusiv creșteri ale miR-122, miR-192, miR-27a-3p și miR-27b-3p. Important, tratamentul șoarecilor slabi cu exosomi izolați de șoareci obezi induce intoleranță la glucoză și rezistență la insulină. Mai mult decât atât, administrarea exosomilor de control transfectați cu mimici asociați obezității miRNA induce puternic intoleranță la glucoză la șoareci slabi și are ca rezultat obezitate centrală și steatoză hepatică. Exprimarea genei țintă candidate Ppara este scăzută în țesutul adipos alb, dar nu și în ficatul șoarecilor tratați cu mimică (MIMIC) și aceasta este însoțită de creșterea acizilor grași liberi circulanți și hipertrigliceridemie. Tratamentul cu un ARNsi specific care vizează Ppara transfectat în exosomi recapitulează fenotipul indus de miARN asociate obezității. Important, reducerea simultană a nivelurilor plasmatice de acizi grași liberi la șoarecii MIMIC fie cu inhibitorul lipolizei acipimox, fie cu fenofibratul agonist PPARα protejează parțial împotriva acestor modificări metabolice. În general, datele noastre evidențiază rolul central al miARN-urilor exosomale asociate obezității în etiopatogenia intoleranței la glucoză și a dislipidemiei.

MicroARN-urile (miARN-urile) sunt molecule mici de ARN necodificate care funcționează ca regulatori negativi ai traducerii (1), în special în timpul tranzițiilor celulare sau în situații de stres, inclusiv menținerea homeostaziei metabolice (2). Important, miARN-urile pot fi secretate selectiv de majoritatea tipurilor de celule (3). Modificările profilului miARN care circulă în sânge pot fi detectate în asociere cu diverse condiții patologice, inclusiv boli metabolice (3). Acești miARN extracelulari pot fi folosiți ca biomarkeri pentru îmbunătățirea diagnosticului și monitorizarea răspunsului la terapie (4) și am arătat anterior că abundența miARN-urilor circulante specifice este modificată la subiecții prediabetici și la șoareci intoleranți la glucoză (5). MiARN-urile circulante pot fi găsite legate de complexe proteice sau asociate cu lipoproteine ​​cu densitate mare (6, 7). De asemenea, pot fi localizați în interiorul unor vezicule mici numite exosomi (8). Exosomii pot fi capturați de celulele acceptoare, unde miARN-urile pe care le conțin pot induce modificări transcriptomice, acționând astfel ca o formă nouă de comunicare intercelulară (8). MiARN-urile exosomale s-au dovedit a participa la progresia tumorii, angiogeneza și metastaza (9). Cu toate acestea, rolul lor în bolile metabolice a fost mult mai puțin explorat (10).

Diabetul de tip 2 este una dintre cele mai frecvente boli metabolice din lume, așteptată să afecteze aproape o treime din populație până în 2050 (11). Creșterea tot mai crescută a prevalenței diabetului este strâns asociată cu epidemiile obezității actuale, deoarece obezitatea este una dintre principalele cauze de bază ale rezistenței la insulină, care este o componentă cheie în etiologia diabetului (12). Dezvoltarea diabetului implică modificări ale țesuturilor sensibile la insulină, cum ar fi ficatul, mușchiul scheletic și depozitele de grăsime, ducând la o stare de intoleranță la glucoză sau prediabet care duce în cele din urmă la diabet zaharat atunci când celulele β pancreatice nu sunt în măsură să facă față cererii crescute. pentru insulină (13). Comunicarea între diferite țesuturi este astfel centrală pentru menținerea homeostaziei glucozei. Se știe că diferiți factori circulanți, inclusiv hormoni, citokine și factori de creștere, modulează interorganizarea discuțiilor încrucișate (14). În plus, o serie de studii recente au evidențiat faptul că miARN-urile exosomale eliberate de grăsime pot regla expresia genelor în alte țesuturi (10, 15).

Studiul miARN-urilor exosomale deține promisiunea de a ne oferi o mai bună înțelegere a etiologiei tulburărilor metabolice, care poate fi apoi exploatată ca sursă de ținte noi sau ca o nouă strategie terapeutică (16). Aici, ne concentrăm pe explorarea rolului miARN-urilor exosomale în timpul dezvoltării intoleranței la glucoză și dislipidemiei asociate obezității la șoareci.