S Kechagias

1 Divizia de Gastroenterologie și Hepatologie, Spitalul Universitar, Linköping, Suedia

2 Departamentul de Medicină de Urgență, Spitalul Universitar, Linköping, Suedia

K-Å Jönsson

2 Departamentul de Medicină de Urgență, Spitalul Universitar, Linköping, Suedia

3 Departamentul de farmacologie clinică, Spitalul Universitar, Linköping, Suedia

A W Jones

4 Departamentul de Toxicologie Legală, Laboratorul Național de Medicină Legală, Spitalul Universitar, Linköping, Suedia

Abstract

Pentru a examina influența cisapridului asupra farmacocineticii etanolului și impactul golirii gastrice monitorizat prin testul de absorbție a paracetamolului.

Metode

Zece bărbați voluntari sănătoși au luat parte la un experiment de proiectare încrucișată. Au băut o doză moderată de etanol 0,30 g kg -1 greutate corporală exact la 1 oră după ce au luat micul dejun, fie fără tratament medicamentos anterior, fie după ce au luat cisapridă (10 mg de trei ori pe zi) timp de 4 zile consecutive. Într-un studiu separat, aceeași doză de etanol a fost ingerată pe stomacul gol (peste noapte). Paracetamol (1,5 g) a fost administrat înainte de consumul de etanol pentru a monitoriza golirea gastrică. Sângele venos a fost obținut la intervale de 5-10 minute pentru determinarea etanolului prin cromatografie gazoasă și paracetamolul a fost analizat în ser prin cromatografie lichidă de înaltă performanță (h.p.l.c.).

Rezultate

Concentrația maximă de etanol din sânge (Cmax) a crescut de la 3,8 ± 1,7 la 5,6 ± 2,3 mmol l -1 (± s.d.) După tratamentul cu cisapridă (interval de încredere 95% CI cu diferență medie de 0,28-3,28 mmol l -1). Zona de sub curba sânge-etanol (ASC) a crescut de la 6,3 ± 3,5 la 7,9 ± 2,6 mmol l-1 h după cisapridă (IC 95% -0,74-3,9 mmol l-1 h). Curbele medii de etanol din sânge în sesiunile de cisapridă și fără medicamente au convergut la ± 2 ore după începerea consumului de alcool. Atât Cmax, cât și ASC au fost cele mai mari atunci când etanolul a fost ingerat pe stomacul gol (Cmax 9,5 ± 1,7 mmol l -1 și ASC 14,6 ± 1,9 mmol l -1 ore), comparativ cu consumul de 1 oră după masă și indiferent de pretratarea cu cisapridă.

Concluzii

O creștere mică, dar semnificativă statistic, a Cmax a apărut după tratamentul cu cisapridă, datorită ratei mai mari de golire gastrică, după cum se arată în testul de absorbție a paracetamolului. Cu toate acestea, rata de absorbție a etanolului, reflectată în Cmax și ASC, a fost cea mai mare după consumul de alcool pe stomacul gol. Interacțiunea cisapridă-etanol lipsește probabil de orice semnificație clinică sau criminalistică.

Introducere

Cisapridul este utilizat pe scară largă în tratamentul diferitelor afecțiuni gastro-intestinale, în special a bolii de reflux gastroesofagian (pentru revizuire a se vedea [1]). Acest medicament prokinetic promovează golirea gastrică a meselor solide și lichide la subiecții sănătoși și la cei care suferă de diferite tulburări gastro-intestinale [2, 3]. Cisapridul stimulează activitatea motorie gastro-intestinală facilitând indirect transmiterea colinergică în plexul mienteric [4].

Ne-a interesat să știm dacă cisapridul a influențat cinetica de absorbție a etanolului, deoarece golirea gastrică este un factor determinant al concentrației maxime de alcool din sânge atinsă după băutură [5]. În investigațiile criminalistice, factorii care influențează Cmaxul unei persoane, cum ar fi orice tratament concomitent cu medicamente, sunt adesea discutate și dezbătute în litigii [6]. Impactul cisapridului asupra cineticii de absorbție a etanolului nu a fost studiat în condiții în care acest medicament este utilizat în mod normal, adică chiar înainte de mese [7].

În acest studiu, voluntarii sănătoși au fost pretratați cu cisapridă timp de 4 zile consecutive înainte de a ingera etanol 0,30 g kg -1 exact la 1 oră după masă. Profilurile farmacocinetice ale etanolului au fost comparate cu un tratament fără control al medicamentului și într-un studiu separat, aceeași doză de etanol a fost consumată după un post peste noapte. În fiecare dintre experimentele de băut, golirea gastrică a fost monitorizată prin testul de absorbție a paracetamolului.

Metode

Subiecte

Zece bărbați voluntari sănătoși, toți nefumători și care nu au luat niciun medicament, au participat la acest studiu. Vârstele lor au variat între 21 și 28 de ani (medie 26,0 ani), iar greutatea corpului a variat între 65 și 97 kg (medie 81,9 kg). Subiecții au avut o stare de sănătate bună, după cum s-a demonstrat prin examenul clinic și testele de laborator, iar testele cu respirație uree au fost negative, confirmând astfel absența Helicobacter pylori. Protocolul de testare a fost aprobat de comitetul de etică al Facultății de Științe ale Sănătății din Linköping și toți voluntarii și-au dat consimțământul în scris în scris.

Procedură

La aproximativ 08.00 h după un post peste noapte (10 h), doza de etanol (0.30 g kg -1) a fost ingerată fie pe stomacul gol, 1 oră după masă fără tratament medicamentos anterior sau 1 oră după masă după tratament cu 10 mg cisapridă (Prepulsid, Janssen-Cilag, Belgia) de trei ori pe zi înainte de mese timp de 4 zile consecutive. Ultima tabletă de cisapridă a fost luată cu 15 minute înainte de a mânca un mic dejun standardizat. Micul dejun a constat din 300 ml de cafea neîndulcită, 400 ml lapte cu conținut scăzut de grăsimi, un ou fiert, 100 g pâine albă, 8 g margarină cu conținut scăzut de grăsimi, 40 g șuncă, 40 g brânză tare cu conținut scăzut de grăsimi și 20 g pastă de caviar (3188 kJ energie) și a fost consumat în 15 minute. Băutura alcoolică a fost preparată din solvent de etanol (96% v/v), care a fost diluat cu suc de portocale pur pentru a da un cocktail de 20% v/v. Faza de control (post) a studiului a început cu subiecții care au luat 1,5 g de paracetamol (comprimate Alvedon (0,5 g), Astra, Suedia) dizolvate în 150 ml de apă înainte de a fi consumată doza de etanol. În fazele studiului în care s-a administrat alcool după micul dejun, comprimatele de paracetamol au fost luate cu 1 oră înainte de doza de etanol, care a fost consumată în decurs de 5 minute.

Prelevarea de sânge și analiza etanolului și paracetamolului

Sângele venos a fost obținut printr-un cateter intern care a fost spălat cu câteva picături de soluție salină de heparină pentru a preveni coagularea între obținerea de probe consecutive. Probele pentru analiza etanolului au fost extrase în tuburi Vacutainer de 5 ml conținând NaF (20 mg) și heparină (143 unități) la 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 90, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 și 240 de minute după începerea consumului. Concentrația etanolului a fost determinată prin cromatografie gazoasă în spațiu, în conformitate cu o metodă bine stabilită utilizată în toxicologia criminalistică [8]. O concentrație de etanol de 0,2 mmol l -1 a fost ușor de măsurat și precizia, exprimată ca coeficient de variație, a unei singure determinări a fost de 1% la o concentrație medie de etanol din sânge de 4,3 mmol l -1 .

Tuburile Vacutainer (5 ml) fără conservanți au fost umplute cu sânge la 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 140, 150 și 170 de minute după ingestia de paracetamol și concentrațiile au fost determinate în ser de hplc așa cum este descris în detaliu în altă parte [9].

Analiza farmacocinetică

Profilurile de sânge-etanol și ser-paracetamol au fost reprezentate grafic pentru fiecare subiect și s-au notat concentrația maximă (Cmax) și timpul de atingere a concentrației maxime (tmax). Suprafețele de sub curbele sânge-etanol au fost calculate de la începutul administrării etanolului și până la 240 de minute după băut după metoda trapezoidală liniară. ASC pentru paracetamol a fost măsurată până la 170 de minute după administrare. Efectele tratamentului pentru etanolul din sânge și datele paracetamolului seric au fost evaluate pe baza diferențelor intraindividuale și au fost calculate limitele de încredere de 95% asupra diferenței medii.

Rezultate

Figura 1 prezintă profilurile de etanol din sânge pentru cei 10 subiecți din cele trei faze de băut ale studiului. Deși au existat variații mari interindividuale în formele acestor profiluri de concentrație de alcool în sânge (BAC), era evident că consumul pe stomacul gol a dus la creșterea ASC a Cmaxand și comparativ cu 1 oră după ce a luat masa. Acest lucru a avut loc în ciuda pretratării cu cisapridă. Profilele de concentrație-timp ale etanolului au arătat o fază în creștere corespunzătoare absorbției etanolului înainte de atingerea vârfului de BAC și apoi o fază pseudolineară postabsorbtivă urmată de o fază de dispariție curbiliniară până când alcoolul nu mai era măsurabil.

golirii

Profiluri individuale de etanol din sânge pentru 10 bărbați sănătoși după ce au băut 0,3 g kg -1 pe stomacul gol (•), 1 oră după micul dejun, fie fără cisapridă (○), fie după administrarea a 10 mg cisapridă de trei ori pe zi, cu 15 minute mese timp de 4 zile (().

Figura 2 (graficul superior) prezintă profilurile medii BAC. Media ± s.d. Cmax a fost de 9,5 ± 1,7 mmol l -1 când s-a administrat etanol pe stomacul gol comparativ cu Cmax de 3,8 ± 1,7 mmol l -1 când s-a consumat aceeași doză de alcool la 1 oră după masă (IC 95% cu diferența medie de 4,39-6,99 mmol l −1) ASC corespunzătoare au fost de 14,6 ± 1,9 mmol l −1 h și 6,3 ± 3,5 mmol l −1 h (95% CI 6,1-10,6 mmol l −1 h). Pre-tratamentul cu cisapridă a dus la o Cmax mai mare 5,6 ± 2,3 mmol l -1 comparativ cu tratamentul fără medicamente 3,8 ± 1,7 mmol l -1 (IÎ 95% 0,28-3,28 mmol l -1) și ASC a fost, de asemenea, mai mare de 7,9 ± 2,6 mmol l −1 h comparativ cu sesiunea de control fără medicamente 6,3 ± 3,5 mmol l −1 h (95% CI −0,74– 3,9 mmol l −1 h).

(diagramă superioară) Profiluri medii de etanol din sânge (± medie) la 10 bărbați sănătoși după administrarea orală de etanol 0,3 g kg -1 greutate corporală pe stomacul gol (•), 1 oră după micul dejun fie fără tratament medicamentos anterior (○ )) sau după 10 mg cisapridă a fost administrată de trei ori pe zi cu 15 minute înainte de mese timp de 4 zile ((). Graficul inferior prezintă curbele serice de paracetamol (medie ± s.e. medie) după ce s-a luat o doză de 1,5 g amestecată cu apă înainte de a bea doza de alcool.

Curbele medii pentru cisapridă și tratamentul fără medicamente au diferit numai în primele 2 ore după băutură, adică în timpul fazei de absorbție a cineticii etanolului. Ulterior, curbele s-au suprapus până când tot alcoolul a fost eliminat din sânge. Prin contrast, după ce a băut pe stomacul gol, profilul BAC a rămas deasupra curbelor cisapridă și fără medicamente pentru perioada de eșantionare de 4 ore.

Figura 2 (grafic inferior) prezintă profilurile medii ser-paracetamol pentru cele trei experimente de băut. În starea de repaus alimentar, Cmax (137,7 ± 26,7 μmol l -1) și ASC (244,8 ± 30,9 μmol l -1 ore) au fost semnificativ mai mari decât Cmax (85,4 ± 15,5 μmol l -1) și ASC (179,9 ± 35,6 μmol l - 1 h) pentru starea cisapridă plus alimentele; diferența medie în Cmax a fost de 52,3 μmol l -1 (95% CI 33,0–71,5 μmol l −1) și pentru ASC 64,8 μmol l −1 h (IC 95% 47,5-82,2 μmol l −1 h). Nu s-a observat nicio diferență semnificativă în Cmax pentru alcool plus alimentele cu și fără cisapridă; diferență medie 6,3 μmol l −1 (95% CI −4,4-17,1 μmol l −1). Cu toate acestea, ASC în aceste condiții au diferit semnificativ; diferență medie 18,7 μmol l −1 h (95% CI 4,1–33,4 μmol l −1 h). Poziția relativă a curbelor ser-paracetamol în ceea ce privește ASC și Cmax a fost de acord bine cu curbele BAC, și anume postul> cisaprid + alimente> fără medicamente + alimente.

Discuţie

Studiile anterioare au arătat că medicamentele care promovează golirea gastrică (metoclopramidă [10], eritromicină [11] și ranitidină [12]) cresc biodisponibilitatea etanolului în timp ce agenții anticolinergici [10], aspirina cu doze mici [13] și fumatul [14] întârzie golirea gastrică rezultând un BAC și ASC de vârf mai mici. Cu toate acestea, rata de absorbție a etanolului nu poate fi utilizată ca indicator al golirii gastrice, deoarece o parte din doză devine absorbită deja din stomac [15]. În consecință, am folosit profilurile serice de paracetamol (Figura 2, grafic inferior) pentru a evalua impactul cisapridului pe golirea stomacului și rata absorbției alcoolului, deoarece paracetamolul nu este deloc absorbit din stomac [16].

După tratamentul cu cisapridă, s-a observat o creștere cu 43% a Cmax în sânge-etanol, comparativ cu faza de control fără medicamente din studiu. Această modificare procentuală relativ mare (43%) ar trebui luată în considerare în raport cu diferența medie modestă în BAC observată experimental (1,8 mmol l -1). Cmax pentru etanolul din sânge a fost mai mare cu 143% atunci când doza de alcool a fost consumată pe stomacul gol comparativ cu 1 oră după ce a luat masa. Creșterea medie a Cmax a fost de 5,7 mmol l -1 .

Dziekan și colab. [7] a raportat recent că tratamentul cu cisapridă a crescut Cmax atunci când subiecții au băut alcool (0,50 g kg -1) pe stomacul gol, dar nu atunci când este luat împreună cu alimente. Cu toate acestea, proiectarea studiului a implicat să beți și să mâncați în același timp și să nu beți 1 oră după terminarea mesei, ca în studiul nostru. Potrivit lui Dziekan și colab. Cmaxfor plasmă-etanol a fost crescut cu 2,3 ​​mmol l -1 sau 14% din nivelul martor atunci când vinul roșu a fost consumat în trei porții timp de 25 de minute. Extindem această constatare și raportăm aici o creștere modestă, dar statistic semnificativă, a vârfului BAC după pretratarea cu cisapridă chiar și atunci când doza de alcool a fost ingerată la 1 oră după masă.

Diferența dintre profilurile BAC de post și cele hrănite poate fi explicată, de asemenea, dacă o parte din doza de etanol a fost reținută în stomac pentru o perioadă prelungită de timp, cum ar fi, prin legarea la constituenții mesei și, prin urmare, nu a ajuns la vena portală și la ficat. timp de câteva ore [18-20]. Dacă în acest moment BAC periferic este sub Vmaxof ADH hepatic, partea dozei de alcool legată de particulele alimentare din stomac poate fi eliminată din sânge în timpul primei sale treceri prin ficat ca o consecință a cineticii de eliminare a lui Michaelis-Menten [18]. ]. Printre alte posibilități, enzimele metabolizante ale etanolului în stare alimentată ar putea fi inerent mai eficiente în comparație cu lipsa alimentelor timp de 10 ore [21]. Fluxul de sânge hepatic este, de asemenea, îmbunătățit după ce ați mâncat o masă și acest lucru ar putea ajuta la facilitarea unei eliminări mai rapide a etanolului. Deși etanolul nu este considerat, în mod normal, un medicament cu extracție limitată în flux, fluxul de sânge în ficat ar putea fi un factor determinant important al ASC atunci când sunt ingerate cantități mici de alcool și mai ales atunci când rata de absorbție este lentă și foarte variabilă, așa cum se întâmplă atunci când se bea după masa [22].

După ce ați băut pe stomacul gol, doza de etanol a fost absorbită atât de repede la unii subiecți încât vârful BAC a fost mai mare decât se aștepta pentru doza administrată (0,3 g kg -1) și volumul de distribuție al etanolului (0,7 l kg -1) . Depășirea BAC saturează enzimele hepatice ADH și acest lucru previne orice FPM semnificativ în aceste condiții [19].

În concluzie, studiul nostru demonstrează că administrarea medicamentului cisapridă determină o mică creștere atât a Cmax, cât și a ASC atunci când etanolul (0,30 g kg -1) a fost ingerat la 1 oră după ce a luat masa. Mecanismul pare a fi o golire gastrică accelerată și o saturație mai rapidă a enzimelor metabolizatoare și, prin urmare, un metabolism diminuat la prima trecere. Creșterile vârfului BAC și ASC după tratamentul cu cisapridă nu au fost remarcabile și au fost mai mici decât cele observate atunci când etanolul a fost consumat pe stomacul gol. Acest exemplu de interacțiune medicament-alcool lipsește probabil de semnificație clinică sau criminalistică, iar scăderea performanței indusă de etanol va fi mai pronunțată atunci când alcoolul este consumat pe stomacul gol.

Mulțumiri

Mulțumim doamnei Kia Bunnfors pentru asistență tehnică și Björn Carlsson MSc și Björn Norlander BSc pentru analiza paracetamolului seric. Acest studiu a fost susținut de Consiliul Național Suedez de Medicină Legală și de Centrul de Științe Legale al Universității Linköping.