„Sfântul Graal” al chimiei peptidelor: o nouă strategie face ca agenții activi peptidici să fie disponibili pe cale orală

Peptidele, lanțuri scurte de aminoacizi care controlează multe funcții în corpul uman, reprezintă o piață de miliarde de dolari, de asemenea, în industria farmaceutică. Dar, în mod normal, aceste medicamente trebuie injectate. O echipă de cercetători condusă de Universitatea Tehnică din München (TUM) a stabilit acum modul în care peptidele pot fi proiectate astfel încât să poată fi administrate cu ușurință sub formă de lichid sau tabletă.

peptidică

Peptidele sunt lanțuri scurte de aminoacizi. În corpul uman, ele controlează diverse funcții ca molecule de semnalizare. Exemple binecunoscute includ insulina, care cuprinde 51 de aminoacizi care controlează metabolismul zahărului sau ciclosporina, un peptid de unsprezece aminoacizi care s-a dovedit că suprima respingerea organelor după transplanturi.

"Peptidele sunt minunat de potrivite ca medicamente", spune Horst Kessler, profesor Carl von Linde la Institutul de Studii Avansate de la TU München. „Corpul le folosește deja ca molecule de semnalizare și, după ce și-au făcut treaba, pot fi reciclate de corp - fără acumulare, fără detoxifiere complicată”.

La nivel mondial, există în prezent aproximativ 500 de medicamente pe bază de peptide în studiile clinice. O mână de medicamente peptidice câștigă deja venituri în miliarde. Dar faptul că nu pot fi administrate sub formă de tablete este un dezavantaj decisiv pentru aproape toate substanțele din această categorie.

O cursă de obstacole

Deoarece proteinele sunt o parte importantă a dietei, stomacul și intestinele adăpostesc nenumărate enzime care rup legăturile peptidice. Niciun medicament bazat pe peptide nemodificate nu ar avea șansa de a supraviețui trecerii prin tractul gastro-intestinal.

Cu toate acestea, chiar și atunci când compușii peptidici modificați în mod corespunzător îl fac intact prin stomac, îi așteaptă un alt obstacol: celulele pereților intestinali împiedică absorbția lor în sânge. De aceea, acest tip de agenți activi se administrează, în general, numai prin injecție.

Calea prin perete

Echipa a abordat inițial aceste provocări folosind un model de peptidă în formă de inel. Cuprindea șase molecule din cel mai simplu aminoacid, alanina. Oamenii de știință l-au folosit pentru a investiga ce efect are înlocuirea atomilor de hidrogen ai legăturilor peptidice cu grupări metil asupra disponibilității orale.

Acest lucru a dus la peste 50 de variante. Testele celulare efectuate de parteneri de colaborare din Israel au arătat că doar variantele specifice de peptide sunt absorbite foarte repede. „Se pare că hexapeptidele ciclice cu o structură specifică sunt capabile să utilizeze un sistem de transport existent”, spune Prof. Kessler.

Efectul biologic

Echipa a ales receptorii integrinei care controlează o varietate de funcții pe suprafața celulei ca țintă pentru peptidele lor. O secvență a celor trei aminoacizi arginină, glicină și acid aspartic este cheia de andocare a acestor receptori. Colegii lui Kessler au încorporat secvența cheie în diferite poziții ale modelului lor de peptidă, creând astfel noi variante.

Cu toate acestea, atât lanțul lateral încărcat negativ al acidului aspartic, cât și arginina încărcată pozitiv s-au dovedit a fi criterii knock-out pentru utilizarea sistemului de transport. Cu toate acestea, echipa a reușit să mascheze grupurile încărcate de ambii aminoacizi cu grupuri de protecție.

Deși cu această peptidă își pierde inițial capacitatea de a se lega de molecula țintă, dacă sunt selectate grupurile protectoare potrivite, acestea sunt despărțite din nou de enzime care sunt omniprezente în sânge. Efectul farmaceutic este astfel restabilit la sosirea la destinație.

Dovada disponibilității orale

Testele celulare au arătat că noua hexapeptidă are într-adevăr un efect biologic. În doze mici stimulează creșterea vaselor de sânge. Când șoarecii sunt hrăniți cu hexapeptidă mascată, efectul este același ca la cei care au fost injectați cu hexapeptida nemascată.

„În trecut, experții au desemnat disponibilitatea orală a medicamentelor pe bază de peptide drept„ sfântul graal al chimiei peptidelor ”. Munca noastră oferă o strategie pentru rezolvarea provocărilor de stabilitate, absorbție în organism și eficacitate biologică ", spune Kessler. In viitor, acest lucru va simplifica foarte mult crearea de medicamente peptidice care pot fi administrate cu usurinta sub forma de lichide sau tablete.

Informatii suplimentare:

Compușii au fost proiectați, sintetizați și testați pentru activitate biologică la Universitatea Tehnică din München din Garching, caracterizată structural la Laboratorul Național Chimic CSIR din Pune (India) și la Universitatea din Napoli Federico II din Italia. Permeabilitatea a fost testată pe sistemele celulare la Universitatea Ebraică din Ierusalim (Israel) și efectul biologic la șoareci la Universitatea Queen Mary din Londra (Marea Britanie).

Cercetarea a fost finanțată de Fundația Germană de Cercetare (DFG) ca parte a unui proiect Reinhart Koselleck și a Centrului de Excelență pentru Știința Integrată a Proteinelor din München (CIPSM), precum și de Institutul TUM pentru Studii Avansate folosind fondurile DFG și Uniunea Europeană. Proiectul a primit fonduri suplimentare de la Worldwide Cancer Research și Cancer Research UK.

Semnificația integrinelor

Comunicarea dintre celulele unui corp din diferitele organe este o condiție esențială pentru existența organismelor multicelulare. Receptorii de pe suprafața celulei, așa-numitele integrine, joacă un rol important aici. Ele transmit informații despre mediul celulei către interiorul celulei.

Tumorile, de exemplu, trimit semnale de creștere către celulele vaselor de sânge pentru a le menține în creștere și, astfel, pentru a asigura alimentarea cu sânge a tumorii. În plus, integrinele care funcționează defectuos sunt cauza multor boli, făcându-le extrem de interesante pentru cercetătorii farmaceutici.

Rolul secvenței de recunoaștere

Dintre cele 24 de integrine umane, opt subtipuri recunosc o mică secvență care cuprinde doar trei aminoacizi: arginină, glicină și acid aspartic (prescurtare: Arg-Gly-Asp, acronim: RGD).

Această structură se potrivește receptorului integrinei ca o cheie. Moleculele de semnal și proteinele care au această secvență declanșează o reacție a celulei. Împreună cu alți aminoacizi care au un rol de recunoaștere, structura spațială a secvenței determină care dintre integrine se potrivește cheia.

Cercetătorii farmaceutici sunt acum în căutarea moleculelor care au aceste secvențe de recunoaștere în structura spațială potrivită, permițându-le să declanșeze aceleași reacții celulare. Abilitatea de a viza în mod specific diferite subtipuri de integrină este un pas important către medicina personalizată în care se pot combate toate tipurile de cancer în funcție de pacient.