De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

consumul

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass.; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass; și studiul Framingham Heart, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul Agriculturii SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Școala de Sănătate Publică a Universității din Boston (S.D., L.A.C.) și Școala de Medicină, Boston, Mass.; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul Agriculturii SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass; și studiul Framingham Heart, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Scoala de Sanatate Publica a Universitatii din Boston (S.D., L.A.C.) si Scoala de Medicina, Boston, Mass.; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul de Agricultură al SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Școala de Sănătate Publică a Universității din Boston (S.D., L.A.C.) și Școala de Medicină, Boston, Mass.; și studiul Framingham Heart, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

De la Laboratorul de Nutriție și Genomică (JMO, DC, OC), Laboratorul de Metabolism al Lipidelor (EJS, PC) și Programul de Epidemiologie (KLC), Jean Mayer-Departamentul Agriculturii SUA Centrul de Cercetare a Nutriției Umane pentru Îmbătrânire de la Universitatea Tufts, Boston, Mass; Școala de Sănătate Publică a Universității din Boston (S.D., L.A.C.) și Școala de Medicină, Boston, Mass; și Framingham Heart Study, Framingham, Mass (P.W.F.W.).

Vizualizați cea mai recentă versiune a acestui articol. Versiunile anterioare:

Abstract

Fundal- Interacțiunile gen-nutrienți care afectează concentrațiile de colesterol lipoproteic cu densitate mare (HDL-C) pot contribui la variabilitatea interindividuală a riscului de boli cardiovasculare asociat cu aportul de grăsimi din dietă. Lipaza hepatică (HL) este un factor determinant al metabolismului HDL. Patru polimorfisme în dezechilibrul legăturii au fost identificate în gena HL (LIPC), definind ceea ce este cunoscut sub numele de alela -514T. Această alelă a fost asociată cu scăderea activității HL și concentrații crescute de HDL-C. Cu toate acestea, efectul este variabil în rândul populațiilor.

Metode și rezultate— Am examinat efectele interacțiunii dintre polimorfismul LIPC −514 (C/T), grăsimile dietetice și măsurile legate de HDL la 1020 bărbați și 1110 femei participante la studiul Framingham. Am găsit o interacțiune consecventă și extrem de semnificativă genă-nutrienți care arată un efect puternic doză-răspuns. Astfel, alela T a fost asociată cu concentrații semnificativ mai mari de HDL-C numai la subiecții care consumă 1. Studiile experimentale bine controlate au demonstrat eterogenitatea răspunsului lipidic plasmatic la grăsimile din dietă și au sugerat o componentă genetică. 2-4 Astfel, interacțiunile genă-nutrienți care afectează metabolismul HDL pot contribui la variabilitatea interindividuală substanțială asupra efectelor dietelor cu conținut scăzut de grăsimi asupra lipidelor plasmatice. 2,4 Din perspectiva sănătății publice și având în vedere că dieta este piatra de temelie a prevenirii și tratamentului CAD, pe lângă factorii de scădere a colesterolului lipoproteic cu densitate mică (LDL-C), este foarte relevant să înțelegem cei implicați privind reglarea dietetică a metabolismului HDL. 1

Lipaza hepatică (HL) este o enzimă lipolitică care hidrolizează trigliceridele (TG) și fosfolipidele de pe lipoproteinele plasmatice5 și sa sugerat că este un factor de risc CAD nou. 6 HL joacă, de asemenea, un rol ca ligand care mediază legarea și absorbția lipoproteinelor prin intermediul proteoglicanilor și/sau căilor receptorilor. 7 Astfel, atât funcțiile lipolitice, cât și cele nonlipolitice ale HL sunt importante pentru metabolismul HDL și, în cele din urmă, pentru asocierea acestuia cu riscul CAD. 8 În general, supraexpresia HL scade concentrația HDL-C, în timp ce deficitul de HL crește. 9

O substituție comună de -514 C la T a fost descrisă în regiunea promotoră a genei HL (LIPC). Alela T este asociată cu scăderea activității HL plasmatice, concentrații crescute de HDL-C, 10-12 și creșterea subfracțiunilor HDL mari. 13 Deși se știe că dieta este un factor important care influențează concentrațiile HDL-C și subclasele HDL, studiile anterioare nu au evaluat interacțiunea potențială genă-dietă între polimorfismul −541C/T și grăsimile din dietă. Astfel, prezentul studiu a fost conceput pentru a investiga modul în care aportul de grăsimi din dietă, concentrându-se pe acizi grași specifici și surse de grăsime, interacționează cu polimorfismul LIPC pentru a determina atât concentrațiile HDL-C, cât și mărimea particulelor la subiecții participanți la studiul Framingham.

Metode

Subiecte și proiectarea studiilor

Proiectarea și metodele studiului Framingham Offspring (FOS) au fost prezentate în altă parte. 14 Începând din 1971, au fost înscriși 5124 subiecți predominant albi. Probele de sânge pentru ADN au fost colectate între 1987 și 1991. Lipidele, genotipurile, factorii de risc CHD și aportul alimentar au fost determinate pentru participanții (n = 3515) care au participat la a cincea vizită de examinare, efectuată între 1992 și 1995. Genotiparea HL a fost efectuată ca anterior descris. 13 Subiecții care au luat medicamente hipolipemiante (n = 166) au fost excluși din această analiză. Prezentul studiu descrie rezultatele analizei efectuate la 1020 bărbați și 1110 femei (cu vârste cuprinse între 28 și 79 de ani) care au avut date complete pentru toate variabilele examinate (cele mai limitative variabile fiind datele pentru subfracțiunile HDL și genotipurile LIPC). Eșantionul studiat nu a diferit de populația totală pentru variabilele de interes.

Măsurători ale lipidelor, lipoproteinelor și apolipoproteinelor plasmatice

Colecțiile de probe și tehnicile biochimice au fost cele descrise. Distribuțiile de subclase HDL 15 au fost determinate prin spectroscopie cu rezonanță magnetică nucleară (RMN) a protonilor. 16,17 categorii de subclase HDL au fost grupate ca HDL mare (8,8 până la 13,0 nm), HDL intermediar (7,8 până la 8,7 nm) și HDL mic (7,3 până la 7,7 nm). 13

Evaluare dietetică

Aportul alimentar a fost estimat cu chestionarul semicantitativ Willett despre frecvența alimentelor (136 produse alimentare). 18.19 S-a calculat consumul de alcool, iar subiecții au fost, de asemenea, clasificați fie ca nedorbitori, fie ca băutori. 19

Analize statistice

Elevi t test și χ 2 teste au fost aplicate pentru a testa diferențele în medii și procente. Pentru a evalua relația dintre genotipurile LIPC și variabilele dependente, am folosit analiza covarianței. Pentru a testa ipoteza nulă a nicio interacțiune între genotipurile LIPC și grăsimea alimentară, termenii de interacțiune au fost incluși în modele. În primul rând, cu utilizarea Proc Mixed în SAS (v.8), am obținut rezultate brute care au reprezentat doar relațiile familiale dintre membrii studiului (în principal frați și veri). 16 În al doilea rând, am obținut rezultate ajustate după luarea în considerare a relațiilor familiale și a potențialilor factori de confuzie (sex, vârstă, indicele de masă corporală [IMC], fumat, alcool, estrogeni la femei, β-blocante și energie). Bărbații și femeile au fost analizați împreună, deoarece nu a fost detectată nicio eterogenitate a efectului alelic după sex. Pentru a descrie efectul de interacțiune dintre genotipul LIPC și grăsimea în determinarea metabolismului HDL-C, s-au calculat valorile prezise pentru fiecare variabilă dependentă din modelul de regresie corespunzător. Ca măsură a corectitudinii modelelor, a fost calculat pătratul coeficientului de corelație. În plus, mijloacele din categoriile de grăsimi au fost adăugate la cifre ca a doua măsură. Toate valorile probabilității raportate au fost pe două fețe.

Rezultate

Tabelul 1 prezintă date antropometrice, biochimice, dietetice și genetice. Prevalența subiecților cu diabet a fost de 5,5%. Frecvențele genotipului nu s-au abătut de la echilibrul Hardy-Weinberg. Concentrațiile HDL-C au fost mai mari și dimensiunea HDL a crescut la purtătorii alelei T (Tabelul 2), așa cum sa descris anterior la această populație. 13 Nu au fost detectate diferențe semnificative în LDL-C și TG, în consumul de grăsimi din dietă sau alcool în genotipurile LIPC.

TABEL 1. Caracteristicile demografice, biochimice, dietetice și genotipice ale participanților în funcție de sex

TABELUL 2. Lipidele plasmatice medii și aportul alimentar în conformitate cu genotipurile LIPC

CC (n = 1359) CT (n = 698) TT (n = 73)P * Valorile sunt date ca medie ± SD.*P valoarea obținută în testul ANOVA în comparația între genotipurile HL după ajustarea pentru relația familială. Vârsta, y54,6 ± 9,755,0 ± 9,853,3 ± 9,50,303IMC, kg/m 2 27,5 ± 5,027,4 ± 4,727,4 ± 4,50,824HDL-C, mmol/L1,29 ± 0,391,33 ± 0,391,37 ± 0,460,034HDL2-C, mmol/L0,23 ± 0,150,25 ± 0,160,29 ± 0,19

figura 1. Concentrațiile medii de HDL-C după polimorfismul LIPC și categoriile de aport total de grăsimi. Mijloacele au fost ajustate pentru relații de familie, sex, vârstă, IMC, fumat, alcool, estrogeni, blocanți β și energie. Barele de eroare indică eroarea standard a mediei.

Mai mult, am examinat efectul grăsimilor totale și al acizilor grași specifici (FA) ca variabile continue. Tabelul 3 afișează coeficienții de regresie pentru efectele principale și pentru termenii de interacțiune între grăsimea totală sau genotipurile specifice FA și LIPC în determinarea concentrațiilor HDL-C. Pentru a crește interpretabilitatea, au fost montate două modele de regresie separate (centrate pe grăsime și necentrate) pentru fiecare tip de grăsime. Am observat interacțiuni semnificative (P

TABEL 3. Interacțiunea consumului de grăsime cu efectele genotipurilor HL asupra concentrațiilor HDL-C: Analiză de regresie mixtă multiplă (abordări centrate pe grăsime și necentrate) în funcție de tipul de grăsime consumată

Figura 2. Valorile prezise (simboluri deschise) ale HDL-C (A) și dimensiunii HDL (B) de către genotipurile HL în funcție de grăsimea totală consumată (ca continuă). Valorile prezise au fost calculate din modelele de regresie care conțin aportul total de grăsimi, polimorfismul LIPC, termenul de interacțiune al acestora și potențialii confundători. P și R S-au obținut 2 valori în modelele de regresie. Simbolurile solide reprezintă variabila medie dependentă de genotip pentru 4 categorii de grăsime totală (valori mediane de:

TABELUL 4. P Valori pentru termenii de interacțiune între consumul de grăsime (ca continuu) și genotipul HL (3 categorii) în determinarea concentrației HDL-C și distribuția subclasei: analize de regresie multivariate după tipul de grăsime consumată

Deoarece aporturile de tipuri specifice de grăsime se corelează una cu alta, am examinat această corelație în funcție de sursa de grăsime (Tabelul 5). MUFA și SFA au fost puternic corelate cu grăsimea animală ca urmare a surselor comune de SFA și MUFA la această populație americană. În consecință, am efectuat analize suplimentare luând în considerare sursa de grăsime (animală sau vegetală). Au fost montate modele de regresie multivariată pentru grăsimea animală și vegetală. Modelele au fost ajustate suplimentar pentru carbohidrați și pentru grăsimi vegetale sau animale. Pentru grăsimea animală, semnificația statistică a termenilor de interacțiune cu polimorfismul LIPC a fost P

TABEL 5. Coeficienții de corelație Pearson dintre tipurile de grăsimi dietetice la participanții la studiu

Figura 3. Valorile prezise (simboluri deschise) ale concentrațiilor mari de HDL (A) și ale particulelor intermediare plus mici HDL (B) de către genotipurile HL în funcție de cantitatea de grăsime animală consumată (ca continuă). Valorile prezise au fost calculate din modelele de regresie care conțin grăsime animală, polimorfismul LIPC, termenul lor de interacțiune și potențialii factori de confundare. P și R S-au obținut 2 valori din modele. Simbolurile solide reprezintă variabila medie dependentă de genotip și 4 categorii de grăsime animală (valori mediane de:

Discuţie

Sunt disponibile mai puține informații despre modificările din subclasele HDL, care sunt asociate cu cantitatea de grăsime consumată. Am constatat că aportul total mai mare de grăsime a fost asociat cu o creștere a dimensiunii particulelor HDL numai la subiecții CC, în timp ce contrariul a fost adevărat pentru indivizii CT și TT. Berglund și colab. 2 au investigat efectul reducerii totalului și SFA asupra concentrației și dimensiunii HDL într-un studiu randomizat, arătând că subpopulațiile HDL de dimensiuni mai mari au scăzut odată cu reducerea grăsimilor din dietă. Având în vedere că subiecții CC reprezintă majoritatea populațiilor albe, rezultatele lor globale sunt în acord cu observația noastră la indivizii CC.

Când au fost analizate tipuri specifice de FA, am găsit termeni de interacțiune semnificativi statistic cu SFA și MUFA, dar nu pentru PUFA, în concordanță cu conceptul că aportul de SFA și MUFA este asociat cu HDL-C mai mare. 1,4 În concordanță cu observațiile că MUFA și SFA au fost puternic corelate ca urmare a surselor comune ale acestor grăsimi (adică carne și produse lactate) la populația noastră, am găsit doar interacțiuni semnificative statistic pentru grăsimea animală. Efectul acestei surse de grăsime a fost similar cu cel descris anterior pentru grăsimea totală, iar efectul aportului de grăsime animală asupra subpopulațiilor HDL mai mari și mai mici, în funcție de genotipul LIPC, a fost mai semnificativ. Astfel, la subiecții CC, HDL de dimensiuni mari a scăzut odată cu reducerea grăsimii animale din dietă și s-a observat o creștere relativă corespunzătoare pentru HDL de dimensiuni mai mici. Opusul a fost adevărat pentru CT și TT. Cu toate acestea, nu putem concluziona că aceste rezultate sunt exclusiv rezultatul componentei grase a dietei, deoarece alți constituenți ai alimentelor de origine animală ar putea juca un rol, în special cei care sunt solubili în grăsimi. O altă problemă care necesită o analiză suplimentară și care nu a fost abordată în prezentul articol se referă la rolul acizilor grași trans în interacțiunile raportate.

Proiectarea studiului nostru nu poate aborda mecanismul prin care grăsimile din dietă interacționează cu polimorfismul −514C/T. S-a raportat că nivelul ridicat de glucoză crește nivelurile de ARNm LIPC 31, oferind o bază moleculară pentru rolul hiperglicemiei în metabolismul HDL modificat. Studiile anterioare au raportat că insulina reglează în sus activitatea HL prin intermediul elementelor care răspund la insulină în promotorul LIPC, sugerând că variantele din acest promotor pot afecta capacitatea insulinei de a stimula activitatea HL. 5 Jansen și colab. 25 au raportat o asociere între variantele promotorului LIPC și rezistența la insulină, sugerând câteva mecanisme potențiale compatibile cu rezultatele noastre.

În rezumat, această interacțiune extrem de semnificativă genă-nutrient poate ajuta la explicarea rezultatelor contradictorii în ceea ce privește activitatea HL, profilul lipidic antiaterogen și riscul CAD, precum și diferențele intra-individuale în răspunsul lipidic plasmatic la grăsimea din dietă. Cel mai interesant este faptul că efectele observate se găsesc exclusiv pentru grăsimile animale, dar nu și pentru grăsimile vegetale. Acest punct necesită investigații suplimentare cu studii experimentale bine controlate.

Susținut de subvenția NIH/NHLBI nr. HL54776, contract NIH/NHLBI nr. 1-38038 și contractele 53-K06-5-10 și 58-1950-9-001 de la Serviciul Departamentului de Cercetare Agricolă al SUA și acordă PR2002-0115 (Dr. D. Corella, Universitatea din Valencia) și PR2002-0116 O Coltell, Universitatea Jaume I) de la MECyD, Spania.