Adăugați la Mendeley

energetică

Abstract

Fundal:

Doar câteva medicamente antitumorale inhibă ruperea ADN - reacție de reuniune catalizată de topoizomerază. Unul este topotecanul derivat din camptotecină care a fost utilizat recent clinic. Alții sunt antibioticul glicozilat rebeccamicină și analogul său sintetic NB-506, care se află în prezent în faza I a studiilor clinice. Spre deosebire de camptotecine, compușii de tip rebeccamicină se leagă de ADN. Ne-am propus să elucidăm baza moleculară a interacțiunii lor cu ADN duplex, cu accent deosebit pe rolul reziduului de carbohidrați.

Rezultate:

Am comparat activitățile de legare a ADN și topoizomeraza-I-inhibare a doi izomeri de rebeccamicină care conțin un reziduu de galactoză atașat la cromoforul indolocarbazol printr-o legătură glicozidică a (axială) sau β (ecuatorială). Modificarea stereochimiei legăturii cromofor-zahăr are ca rezultat o schimbare marcată a activităților de legare a ADN-ului și a topoizomerazei I. Configurația inversată la C-1 'a reziduului de carbohidrați elimină legarea intercalativă a medicamentului de ADN, reducând astfel drastic afinitatea de legare. În consecință, izomerul α și-a pierdut capacitatea de a induce scindarea mediată de topoizomerază-I a ADN-ului. Comparația cu aglicona ne-a permis să determinăm contribuția energetică a reziduurilor de zahăr.

Concluzii:

Interacțiunea optimă a analogilor rebeccamicinei cu ADN-ul este controlată într-o mare măsură de stereochimia reziduurilor de zahăr. Rezultatele clarifică rolul glucidelor în interacțiunile stereospecifice dintre medicamente și ADN și oferă informații valoroase în ceea ce privește proiectarea rațională a noilor agenți antitumorali de tip rebeccamicină.

Anterior articolul emis Următorul articolul emis